背景
慢性颈痛（CNP）是一种以症状持续3个月或更长时间为特征的颈痛类型，通常伴有睡眠障碍、头晕和焦虑、抑郁等负面心理影响。慢性颈痛是现代社会的一个主要问题，影响工作效率、长期压力、缺乏社会支持和身体活动。由于反复发作，慢性颈痛逐渐成为全球性的公共卫生挑战。美国物理治疗协会的骨科部门的一项研究表明，10%至20%的人口报告有颈部问题。最近的一项系统分析报告称，全球估计有2.887亿人受颈痛影响。据报道，在中国，颈痛已成为残疾负担的主要因素，2017年估计影响880万人。此外，在美国，颈痛和低背痛是导致医疗保健支出的主要原因之一，2016年估计为1345亿美元。
对于颈痛，初始治疗干预措施，如非甾体类抗炎药，是推荐使用的，尽管长期使用可能会引起不良的副作用和并发症。现实世界的证据表明，阿片类药物的过度使用和镇痛药使用不足是慢性颈痛管理中遇到的主要挑战，非药物治疗被认为是一种更合适的选择。
针灸是一种有着数千年历史的非药物疗法，因其在缓解颈部疼痛方面的疗效，在中国和西方国家都获得了重要认可。尽管系统综述表明，针灸在缓解疼痛方面显示出优越的效果，在假针刺（SA）和常规护理的研究中，一些研究报告称由于纳入的研究存在高风险的偏倚，难以得出结论。一项先前的研究评估了针刺对慢性神经性疼痛（CNP）的效果，并显示在常见但远离的穴位进行针刺与针对肌筋膜触发点的针刺相比，效果更好。相比之下，另一项研究报告称，在局部触发点进行针刺也产生了良好的镇痛效果，与更远的穴位相比。这种不一致性可能是由于样本大小、短期随访或缺乏客观的穴位选择评估方法的变化所致，这使得针刺实践的个体化治疗时间表变得复杂。
研究开展了一项为期24周的多中心随机对照试验，以评估个体化针刺对慢性神经性疼痛（CNP）患者的长期疗效。探究个体化针刺是否比标准针刺（SA）或等待名单（WL；不针刺）更有效。此外，该研究还比较了针对高敏感性穴位（HSA）与低敏感性穴位（LSA）的个体化针刺的相对疗效。
方法
设计概述
这项多中心随机对照试验于2018年5月至2020年3月在中国的4个临床中心进行。该研究方案此前已发表，并获得了当地机构伦理审查委员会的批准，且是遵循赫尔辛基宣言进行的。试验的详细信息见补充。在整个试验期间，负责测量压痛阈值（PPT）、收集数据、评估结果和进行统计分析的人员对分组分配不知情。但针灸师对治疗并不知情。HSA、LSA和SA组的参与者在4周内分别总共接受10次针灸治疗，随后又有20周的随访。在随机分组后的4至24周内，前瞻性地评估疗效和安全性结果，每4周一次。
设置与参与者
该研究在中国4个临床中心的针灸和骨科门诊进行。通过在社交网络和社区发布广告招募志愿者。每个招募中心的骨科医生或针灸师对参与者进行资格筛选。慢性颈痛采用美国物理治疗协会临床实践指南的骨科部分进行诊断。
纳入标准：年龄在18至75岁之间，颈痛或颈椎区域活动受限，颈痛或不适的视觉模拟评分（VAS）为30毫米或以上，持续5天，每周至少3个月，并提供书面知情同意书参加研究。
排除标准：为既往发生颈部骨折或手术干预；颈椎区域先天性残疾、皮肤病和出血性疾病；其他严重原发性疾病未得到有效控制；由于认知障碍难以完成问卷。怀孕、哺乳期或计划在6个月内怀孕；或同时参与其他临床试验。
随机化与干预措施
符合条件的患者被随机分配到4个组中的一个。随机序列是通过不同大小的排列区组生成的，并使用中央计算机系统按性别和病程进行分层。3个针刺组的人员在一个共享空间内接受治疗，他们并不知道将使用哪种特定的点刺技术。
从PPT评估中获得的结果被认为是许多肌肉骨骼疼痛病症中异常疼痛敏感性临床诊断的可靠信息来源。根据文献和专家共识确定了治疗慢性神经性疼痛（CNP）最常用的15个穴位以及身体中颈部疼痛发生率最高的5个特定部位。训练有素的研究助理在每位参与者的5个区域标记了15个穴位和敏感点。使用FDIX测力计测定PPT，每个点测试两次，间隔5分钟，计算平均值并进行排名。
根据之前的研究，对于HSA组，在PPT变化绝对值最大的5个敏感穴位进行针刺；而对于LSA组，在PPT变化绝对值最低的5个敏感穴位进行针刺。每两周评估一次与敏感穴位相关的PPT，并根据测量结果个性化选择和修改穴位。SA组如前所述使用了5个固定的假穴位。
针灸由具有至少3年专业经验的中医从业者进行。除了WL组外，其他3组均接受了10次针灸治疗（前2周每周3次，后2周每周2次）。每次治疗持续30分钟。使用直径0.25毫米、长40毫米的一次性不锈钢针（华佗针）。在HSA和LSA组中，插入针后采用手动刺激技术，以产生一种被称为“得气”的感觉。在30分钟内，每个穴位的手工操作持续5到10秒，每15分钟重复一次。对SA组进行浅针刺（垂直刺入0.5到1寸），不试图产生“得气”感觉。被分配到WL组的人在研究期间不进行任何针刺干预，并被告知他们在24周后将接受10次免费的针刺治疗。针刺的细节在补充清单中提供。
如果任何参与者出现严重且无法忍受的颈部疼痛，他们被允许服用止痛药。治疗的细节被记录在患者报告中。持续释放或预防性止痛药的使用是不被允许的，如果服用，患者将被排除在研究之外。
结果与后续行动
主要结局：从基线到4周时颈部疼痛视觉模拟评分（VAS）的变化。VAS的范围为0至100毫米，分数越高表明疼痛严重程度越重。10毫米的变化意味着具有临床重要意义的极小差异（MCID）。
次要结局：包括在24周内每4周从基线开始的颈部疼痛症状的变化
包括以下测量指标：
治疗应答者被定义为VAS评分中颈部疼痛至少改善20%的人的百分比。诺威克公园颈部疼痛问卷（范围为0%至100%）和麦吉尔疼痛问卷（范围为0至60分）的得分越高，表明疼痛严重程度越严重。颈部功能障碍指数和活动度被用于测量颈部功能。颈部残疾指数的范围为0%至100%，量表得分越高表明残疾程度越严重；活动范围的范围为0至90，得分越低表明颈部功能越差。选择12项简明健康调查问卷（0至100分）来评估生活质量，它包括身体成分得分和心理成分得分，得分越高表明生活质量越好。同样，焦虑自评量表（范围为25至100）和抑郁自评量表（范围为25至100）分别测量焦虑和抑郁的程度，得分越高表明焦虑状态和抑郁状态越差。
退出原因和与针灸相关的不良事件（AEs）均有记录。随机分组后每4周进行一次随访测量。
统计分析
一项先前的研究报告称，针刺治疗后，针刺组和安慰剂针刺组的视觉模拟评分（VAS）之间的临床差异为6.3毫米。基于先前的研究结果以及预实验研究结果，确定人群效应量为5，标准差为7.8。使用多比较校正（Tukey-Kramer法），通过PASS（版本15.0，NumberCruncher统计系统），假设双侧显著性水平为5%，功效为95%，以1:1:1:1的组分配比率，需要620名参与者。鉴于约15%的人员可能会失访，研究方案总共纳入了716名参与者（每组179名）。为修正意向治疗分析人群计算了描述性统计数据。对于退出研究的人员，使用链式方程法的多元插补通过预测均值匹配法，使用R（版本4.1.2）对缺失数据进行插补。在链式方程法的多元插补中，对连续、二元和分类数据进行了插补和计算。采用链式方程算法进行多变量插补，对5个不同的数据集进行插补，分别对每个数据集进行分析，然后使用鲁宾规则基于这5个单独的估计值创建合并估计值。连续变量以均值和95%置信区间为特征，分类变量以频率和百分比呈现。主要分析使用单向方差分析或Kruskal-Wallis检验，取决于主要结果数据的分布特征。除了一对一的比较使用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验外，所有统计评估均在双侧5%的显著性水平上进行，而一对一的比较使用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验，并使用Bonferroni校正进行调整（调整后的P值为0.017），以考虑多重比较。针对其他结果进行了二次分析，包括连续变量的方差分析或Kruskal-Wallis检验以及二元数据的x2检验。使用R语言（版本4.1.2）进行所有统计分析。
资金来源的作用
该资助机构在研究的设计和实施方面未发挥任何作用，在提交手稿以供发表的决定方面也未发挥任何作用。
结果
参与者及基线特征
在接受筛查的2216名参与者中，有716人被选中并纳入了基线研究。总计683名患者被纳入改良意向治疗组（图1）。表1展示了患者的基线特征：671名患者接受了10次针灸治疗，659名完成了24周的随访，并被纳入符合方案分析。在每次4周随访测量中实际时间间隔的分布情况见补充表5。所选针刺点的频率HSA组和LSA组分别见补充表6和7。
针刺对视觉模拟评分（VAS）疼痛评分的影响
从基线到第4周，采用HSA的视觉模拟评分（VAS）平均变化为12.16（95%置信区间，14.45至9.87），采用LSA的为10.19（置信区间，12.43至7.95），采用SA的为6.11（置信区间，8.31至3.91），采用WL的为2.24（置信区间，4.10至0.38）（表2）。然而，HSA相对于SA的VAS评分改善（净差值[ND]，6.05[置信区间，9.10至3.00]）以及相对于WL对照组的改善（ND，9.93[置信区间，12.95至6.90]）并未达到最小重要差异（MCID）阈值10；同样，LSA相对于SA（ND，4.08[置信区间，7.13至1.02]）和WL组（ND，7.95[置信区间，10.98至4.92]）的优势也未达到MCID阈值。与LSA相比，HSA组未发现重要差异（图2；补充图3，可在Annals.org上获取；表2）。符合方案分析提供了类似的结果（补充表8，可在Annals.org上获取）。各组之间的改善在24周内得以持续（图2）。
次要成果
补充材料展示了次要结局指标的结果。在其他疼痛测量指标上，高敏感穴位似乎优于WL，在较小程度上优于SA（图3；补充图4a以及补充表9）。然而，其在生活质量、功能指标以及使用其他镇痛药方面的优势不太明显（图3；补充图4以及补充表9至11）。在次要测量指标方面，高敏感穴位和低敏感穴位之间没有明显差异（图3、补充图4以及补充表9至11）。
安全
观察到9例不良事件。在HSA组中，有2例报告在针刺留针期间感觉“发冷”，1例报告在针刺治疗期间头晕，1例报告尿路感染。在LSA组中，有2例报告针刺插入区域皮下出血，1例报告腹泻，1例报告荨麻疹。在SA组中，有1例报告在针刺治疗期间头晕。所有不良事件均为轻度或中度；均无需特殊医疗干预。所有患者均从不良事件中完全恢复，并继续参与试验（补充表12）。
这项多中心随机对照试验表明，对于慢性神经性疼痛（CNP）患者，接受基于健康相关生活质量量表（HSA）个体化针刺治疗的组在通过视觉模拟评分法（VAS）测量的疼痛缓解方面优于标准针刺（SA）组或等待列表（WL）组。然而，这些差异并未达到预先指定的最小重要差异（MCID）阈值。未注意到提供给高健康素养（HSA）组与低健康素养（LSA）组的针刺治疗效果有实质性差异。在这4个组中均未检测到严重事件。
先前的系统综述表明，针灸对慢性神经性疼痛（CNP）可能有效。然而，需要注意的是，大多数纳入的随机对照试验（RCT）存在高偏倚风险和小样本量，这限制了得出确凿结论的能力。本研究是迄今为止评估个性化针刺疗法对CNP良好效果的最大型临床试验之一，持续了24周。此外，研究独特之处在于研究了客观选择的敏感穴位治疗的效果。接下来，采用了视觉模拟评分法（VAS），这是评估慢性疼痛状况下疼痛强度最广泛使用的方法。这使得对针刺效果的估计更准确，并且在将针刺与选择性麻醉（SA）或安慰剂（WL）进行比较时结果更可靠。
该研究结果与之前对针刺与SA或无针刺单独治疗的系统综述一致。此外，高强度SA或低强度SA在至少24周内提供了持久且具有临床意义的益处。这些发现与之前一些研究的结果一致。德国的一项研究发现，在慢性颈痛患者中，在常规护理的基础上增加为期3个月的手工针刺治疗，与单独接受常规护理相比，颈痛和功能障碍有所改善。英国的一项研究报告称，在12个月时，针刺加常规护理与常规护理相比，北威克公园颈痛问卷评分显著降低。然而，有两项研究没有设立安慰剂组作为对照。有趣的是，该研究结果与两项研究的结果形成了对比。中国的一项研究比较了电针（手工针刺加电刺激）与4种SA治疗慢性颈痛的效果。电针疗法显示出更优的效果，4周时的视觉模拟评分（VAS）较基线降低了33.7个单位，临床上显著优于4种假针对照中的3种。西班牙的另一项研究报告称，4周时，与安慰剂相比，手法针刺加耳压疗法显示出VAS评分的临床显著降低。这种不一致可能是由于所使用的针刺刺激类型和治疗方法的差异所致。该研究采用的是单一的手工针刺，而非电针疗法或结合了其他刺激形式的综合方法，这些方法已被证明比单纯的手工针刺在缓解疼痛方面效果更好。
针灸可以通过针刺点对神经系统的调节来减轻疼痛强度。当针刺插入穴位时，肌肉中的几个传入纤维（如初级传入纤维和深部传入纤维）会触发中枢神经系统中内源性阿片肽的分泌，刺激血清素能下行疼痛通路，并激活广泛的扩散性有害抑制控制。在研究中，尽管高强度刺激（HSA）组和低强度刺激（LSA）组的穴位处方不同，但在针刺刺激下都会产生类似的镇痛物质，并产生镇痛效果。此外，与标准针刺（SA）组相比，个体化针刺在减轻疼痛强度方面具有临床优势。推测，这可能是由于通过手动刺激实现了令人满意的得气感。得气能够激活穴位的多模态受体以抑制痛敏神经元，被广泛认为是影响针刺效果的一个因素。
该研究存在一些局限性。首先，在针灸临床研究中，盲法具有挑战性，无法对WL组的人员进行盲法。此外，考虑到WL组，研究未进行任何测试来评估盲法过程的保真度。其次，HSA组和LSA组在针刺操作后均获得了得气感，这可能会影响分析两组相似效果原因的能力。第三，由于二次分析中未考虑多重测试，读者应谨慎看待这些结果。最后，本研究仅限于CNP患者，中年人且疼痛程度中等；因此，这些研究结果可能不适用于老年人以及那些疼痛剧烈的人群。
总之，与标准针刺和空白对照相比，个体化针刺在减轻疼痛方面更有效，至少持续24周。这种改善的临床重要性尚不清楚。该研究结果表明，选择压痛点、基于感觉的主观穴位可作为慢性神经性疼痛的一种治疗方法。
编译：蔡文婧
中西合璧述评：宋建钢
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