【话险危夷】超声检查视神经鞘直径测量对创伤性脑损伤颅内高压无创评估的诊断准确性：系统评价和荟萃分析

一、前言

创伤性脑损伤 (TBI) 是一个全球性的重大健康问题，严重的 TBI 导致死亡率高达 20%，估计造成约810 万伤残调整生命年。在 TBI 的众多并发症中，颅内高压 (IH) 是引发继发性脑损伤的关键因素。颅内压 (ICP) 升高（通常定义为超过 20 mm Hg 的值）与 TBI 患者的不良结果和死亡率增加密切相关。

针对 ICP 监测的策略已显示出改善患者预后和降低死亡率的希望。最新的脑外伤基金会指南提倡使用 ICP 监测来指导严重 TBI 的管理策略，以减少意外伤害。医院死亡率和伤后两周死亡率。然而，传统的 ICP 监测方法（例如心室内和实质内传感器）由于其侵入性、成本和后勤挑战而具有局限性。这些限制包括资源匮乏环境中的可用性有限、需要手术室可能导致延误、脑水肿存在时难以放置心室探头，以及心室导管感染等相关风险。为了应对这些挑战，无创 ICP 监测方式已成为有前景的替代方案。其中，超声视神经鞘直径（US-ONSD）测量因其在估计 IH 方面的可靠性、安全性和成本效益而受到关注。ICP 增加导致视神经鞘扩张，导致可测量的变化。一些系统综述和荟萃分析评估了 US-ONSD 在估计 IH 方面的测量性能，但其中只有两项重点关注TBI 人群，对儿科病例的关注有限。此外，这些荟萃分析受到方法学上的限制，例如ICP阈值定义的变化、计算机断层扫描和超声技术的混合评估以及将没有侵入性方法的研究纳入作为金标准参考。

本研究的目的是通过进行全面的系统评价和荟萃分析来弥补这些差距，特别是评估US-ONSD 测量对 TBI 患者诊断 IH 的诊断准确性，并与金标准进行比较，以提供可靠的结果。关于这个问题的有力证据并克服了传统方法的局限性。

二、方法

这项系统评价和荟萃分析遵循诊断测试准确性系统评价和荟萃分析的首选报告项目和诊断测试准确性系统评价Cochrane手册2.0版中概述的指南。我们的方案于 2023 年 11 月 21 日在国际前瞻性系统评价登记册 (PROSPERO) 注册 CRD42023485516。

搜索策略

文献检索是与两位经验丰富的方法学家合作进行的系统评价。使用了关键概念和医学主题词术语，并努力考虑同义词、首字母缩略词、复数形式和拼写变化。从开始到 2023 年 6 月，全面的电子检索通过 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Cochrane 对照试验中央注册库(CENTRAL) 覆盖了 MEDLINE，没有语言限制。此外，还审查了 Google Scholar 的前 100 条记录。为了减轻潜在的发表偏差，符合条件的参考文献和手动扫描最初未识别的检索到的文章。补充数字内容 1 (http://links.lww.com/NEU/E566) 中提供了有关搜索策略、术语和查询的更多详细信息。

研究选择

参考文献被导出到 Mendeley 软件中，并删除重复项。两名评审员独立筛选标题和摘要，然后对所选记录进行全文评估，以确定合格的研究。我们纳入了 TBI 患者的研究，并单独描述了非 TBI 患者的准确性测量，涉及任何年龄和人口统计的参与者，他们接受 US-ONSD 测量作为指标测试，并接受侵入性 ICP 监测作为参考金标准，无论是使用脑实质内或心室内探头，因为它们的测量结果一致且功能结果没有显着差异。

如当前文献所述，20 或22 mm Hg 的 IH 阈值适用于成年人群，并且接受任何ONSD 截止值，无论是先验还是事后建立。包括随机对照试验、对照（非随机）临床试验以及前瞻性或回顾性队列研究。未单独描述 TBI 患者与非 TBI 患者的准确度测量、使用 20 至 22 mm Hg 不同 IH阈值或缺乏侵入性参考标准的记录被排除在外。非测试准确性研究、会议摘要、系统评价、荟萃分析、文献综述、病例报告、专家意见和社论也被排除在外。使用 κ 统计数据评估分歧，并通过讨论解决，必要时还有第三位评审员的参与。

数据提取和质量评估

两名评审员使用标准化数据收集格式独立提取研究数据。为了提高准确性，两位审稿人都仔细检查了提取的信息。收集了以下数据：作者和出版年份、研究设计、时期和国家。此外，每项研究中仅从接受有创 ICP 监测的 TBI 患者中提取特定变量：患者人数、年龄、性别、入院时的格拉斯哥昏迷量表 (GCS)、TBI 分类（中度定义为GCS 9-13，重度定义为 GCS） <9)、IH 患者人数、接受神经外科干预的患者人数、侵入性 ICP 监测设备、IH 阈值和 IH 估计的 ONSD 截止值。还描述了 US-ONSD 测量技术。根据当前文献定义了一种标准技术，由专家在患者仰卧位、眼睑闭合的情况下进行测量。将≥7.5 MHz线性探头水平放置在眼球横轴上方，向内侧和尾侧倾斜，直到可以清楚地显示低回声视神经。测量在眼球后 3 毫米处、垂直于 ONSD 长轴的平面中进行。可以对每只眼睛进行一次或多次测量，评估平均值或考虑进行进一步分析的最高值。提取准确度指标构建2×2表，包括真阳性（TP）、真阴性（TN）、假阳性（FP）、假阴性（FN）值；敏感性；特异性；阳性预测值；阴性预测值；和曲线下面积 (AUC)。还收集了相关性（斯皮尔曼系数或皮尔逊系数）三位审稿人（内容专家）使用诊断准确性研究质量评估-2（QUADAS-2）工具独立进行质量评估，以评估偏倚风险。如果一项研究具有一个或多个高风险领域，则该研究被评为具有总体高偏倚风险。关于提取或质量评估的分歧通过协商一致解决，两位评审员都是经验丰富的生物统计学家/流行病学家。

数据综合与分析

进行定性综合，以描述纳入研究的临床和方法学特征，以及它们的优点、局限性和证据质量。如果合格研究中仅显示敏感性和特异性，我们会使用贝叶斯方法计算 2 × 2 表。TP、TN、FP 和 FN 值以占总样本的百分比表示。

使用双变量随机效应模型进行荟萃分析，以分析跨研究的 US-ONSD 测量的诊断可行性（敏感性和特异性）。我们使用具有相应 95% CI 的森林图以及具有随机效应加权的分层汇总受试者工作特征 (SROC) 模型来获得 SROC 曲线，以探索 US-ONSD 测量准确性的研究间变化。

进行了与年龄（成人与儿童）和 IH 的 ONSD 截止值（4.5-5.5 vs 5.6-6.5 vs > 6.5 mm）相关的亚组分析。此外，还计算了汇总敏感性、特异性和 AUC。使用 I2 检验评估异质性，50%至 90% 被认为是显着异质性，75% 至 100% 被认为是相当大的异质性。在存在相当大异质性的情况下，使用双变量随机效应模型来分析和汇总诊断可行性（敏感性和特异性）。

使用 Deeks 模型通过漏斗图不对称检查来调查潜在的发表偏倚。最后，结合敏感性和特异性评估 IH 评估的最佳 US-ONSD 截止值，计算 Youden 指数。使用 Cochrane Review Manager (RevMan) Web、R v. 4.1.3 和 STATA v. 15.1 (StataCorp) 进行荟萃分析。

结果

最初的数据库搜索产生了 184 条记录，人工参考文献筛选发现了 77 条额外记录。去除重复后，根据标题和摘要对 192 条记录进行筛选，最终审查了 29 篇全文，其中 16 篇符合资格标准。在 13 项被排除的研究中，尽管努力联系了作者，但仍有 2 项没有提供全文， 4 项没有使用黄金标准参考文献， 5 项使用了黄金标准参考文献没有分别描述 TBI 患者与非 TBI 组的准确性测量，和 2 定义了与标准参考不同的 IH 阈值。因此，总共共 16 个纳入了 13 项成人研究和 3项儿童研究，进行定性综合和定量分析，涉及 668 名患者，其中548 名成人和 120 名儿童。

纳入的 16 项研究于2007 年至 2022 年间发表。除一项研究外，所有研究均具有前瞻性，根据牛津循证医学中心指南，评估为 3 级。12 项研究连续纳入仅患有TBI 的患者，4 项研究包括混合病症，所有研究均涉及接受有创ICP 监测的患者。八项研究被评为具有低偏倚风险，根据 QUADAS-2 工具，8 项被评为具有高偏倚风险（图1 ）。

图1 偏倚风险和适用性涉及汇总表

在符合条件的研究中，9 项纳入了严重 TBI 患者6 项包括重度和中度TBI，但都没有描述每组的具体结果。三项研究仅包括术后患者的所有 ICP 和 ONSD 测量术后拍摄。表 1 总结了这些和其他人口统计数据。侵入式 ICP 监测是通过内部心室或实质内导管，7 项研究中 IH 阈值设定为>20 mm Hg， 5 项研究中 ≥20 mm Hg，且 3 中 >22 毫米汞柱研究。除一项纳入研究外，所有研究均应用了 ONSD 测量的标准技术。US-ONSD 的 IH 估计截止值在各个研究中范围广泛，从 5 到 7.2 mm。US-ONSD对 IH 无创估计的敏感性和特异性分别为 36%至 100%和 38%至 100%。十四项研究报告了 US-ONSD 和 ICP 相关系数，范围从 0.36到 0.82。表 2 报告了每项纳入研究的诊断准确性参数。

表1 纳入研究的主要人口统计资料摘要

CS，格拉斯哥昏迷量表；ICP、颅内压；IH，颅内高压；NR，没有专门针对TBI 患者的报告；TBI，创伤性脑损伤。

根据 ICP 有创监测的 IH 患者人数。接受与侵入性 ICP 监测不同的手术干预的患者数量。

[a]平均值（SD）。

[b]中位数（IQR）。

表2 纳入研究的主要诊断准确性指标摘要

通过 Youden 指数计算得出的 IH 估计诊断准确度最佳的 US-ONSD 截止值，成人为 5.76 mm，儿童为 5.78 mm。汇总的敏感性和特异性分别为 84% (95% CI 76%-89%) 和 83% (95% CI 73%-90%)。亚组分析显示，成人的汇总敏感性和特异性分别为 84% (95% CI 75%-90%) 和 87% (95% CI 77%-93%)，以及 80% (95% CI 61%-91%)。) 和儿童分别为 60% (95% CI 38%-78%)。成人的汇总 AUC 为 0.91，儿童的汇总 AUC 为0.76。

图 2 描绘了每项研究的敏感性和特异性的森林图，CI 分别为 95%。SROC 曲线如图 3 所示。有关患者年龄和 ONSD 截止值的亚组分析的 SROC 曲线显示为补充数字内容。尽管一半的研究被发现具有高偏倚风险，但它们仍被纳入分析中，因为仅使用低偏倚风险的研究进行了单独的敏感性分析。该敏感性分析显示，汇总敏感性为 81%，汇总特异性为 83%。与包含所有研究的分析相比，诊断准确性参数的变化仅限于 2 个百分点。I2 检验显示成人人群的敏感性 (I2 = 97.05% P < .001) 和特异性 (I2 = 97.69% P < .001) 以及敏感性 (I2 = 96.26% P < .001) 和特异性存在显着异质性(I2 = 97.86% P < .001) 在儿科人群中。由于异质性较高，采用随机效应模型。关于成人和儿童的敏感性和特异性的 Deeks 漏斗图如图 4 所示。

图 2 ONSD超声测量检测创伤性脑损伤颅内高压的敏感性和特异性的森林图。总体汇总荟萃分析显示，汇总敏感性为 84%（95% CI，76%-89%），特异性为83%（CI，73%-90%）。FN、FP、TN 和 TP 以百分比表示。ONSD 截止值分为 3 组（4.5-5.5；5.6-6.5；>6.5 mm）。FN，假阴性；FP，误报；ONSD，视神经鞘直径；TN，真阴性；TP，真阳性。

图 4. 成人和儿童敏感性和特异性方面潜在发表偏倚的漏斗图。A，成人敏感性潜在发表偏倚的漏斗图。B，针对成人特异性的潜在发表偏倚的漏斗图。C，儿童敏感性潜在发表偏倚的漏斗图。D，针对儿童特异性的潜在发表偏倚的漏斗图。

讨论

这项系统回顾和荟萃分析代表了迄今为止评估 US-ONSD 测量评估 TBI 患者 IH 准确性的最全面的努力。TBI 是全球残疾的一个重要原因，也是全球健康的一个优先事项，其中 IH 是导致不良结果和死亡率的关键因素。因此，当前指南强调 ICP 监测，非侵入性策略日益突出，以解决侵入性方法的局限性。

考虑到视神经鞘、硬脑膜和蛛网膜下腔之间的解剖关系，ICP 的增加可能导致 ONSD 在前球后室扩大，为 ICP 近似提供了替代方案。先前的评论表明，扩大的 ONSD 可预测死亡率和不良预后，超声测量与断层扫描测量同等或更敏感技术。

我们的审查表明，US-ONSD 测量为无创评估成人 TBI 的 IH 提供了可靠、经济高效且安全的替代方案。在该组中，我们发现汇总的敏感性和特异性分别为 84% 和 87%，AUC 为 0.91，与之前的研究结果非常吻合。然而，儿科人群中的表现有些差强人意。较差，敏感性为80%，特异性为 60%，AUC 为 0.76。尽管如此，由于涉及儿童的研究数量与成人相比有限，这些发现需要谨慎解释。

尽管之前的系统评价已经评估了 IH 估计的 US-ONSD 测量性能， 其中许多包括混合人群，从而为不同的情况（如脑积水、蛛网膜下腔出血、脑实质内出血或脑肿瘤）提供单一结果，具有与创伤性损伤不同的病理生理机制。现有的荟萃分析中只有两项专门针对成年 TBI 患者。然而，这些研究具有显着的局限性，包括 ICP 阈值不同于公认的 IH 定义，计算机断层扫描和计算机断层扫描的混合评估超声技术，以及纳入缺乏侵入性ICP 监测的研究作为金标准参考。解决这些因素至关重要，因为它们可能会导致异质性并影响准确性估计。

在我们的审查中，我们严格遵守纳入标准，仅纳入 ICP 阈值为 20 mm Hg 或更高的研究。这与当前的建议一致，即建议在 ICP 超过 20 或 22 mm Hg 但不低于时进行干预。此外，我们排除了未与侵入性ICP监测进行比较的研究，因为根据当前的系统评价诊断准确性指南，需要金标准参考。此外，我们特别关注包括 TBI 患者的结果，排除其他疾病的结果，以尽量减少异质性。

一半的纳入研究根据QUADAS-被评为具有高偏倚风险2 工具，表明需要更严格、方法论上更稳健的研究。造成高偏倚风险的因素包括缺乏同步指数测试和黄金标准参考测量，这一点需要考虑，因为ICP 全天的变化。此外，大多数研究缺乏双盲测量，这可能会导致解释出现偏差，特别是当指数测试的应用没有对参考标准视而不见时。

我们的审查的一个显着优点是使用 Youden 指数确定了估计成人和儿童人群 IH 的最佳 ONSD 截止值。然而，应谨慎解释这些结果，因为尽管大多数纳入的研究事后确定了最佳 ONSD 截止值，作为诊断准确性建议的重新观点，一些研究先验设定了截止值，可能会引入偏差。

各研究中 US-ONSD 测量时间（术前或术后）的差异并不代表偏倚，因为术前和术后 ONSD 测量之间已证明存在很强的相关性。尽管颅腔手术改变可能导致 ICP 变化，我们纳入了接受去骨瓣减压术的患者的研究，因为 Suresh 等人证明了术前和术后 ONSD 测量之间存在很强的相关性双眼 (r = 0.879, P <.001 且 r = 0.827，P < .001)。

Deeks 漏斗图中观察到的中心聚类模式和不对称性可能归因于许多研究中普遍存在的小样本量。此外，这种模式可能表明潜在的发表偏倚，表明具有无效或相反结果的研究可能被低估。这强调了使用更稳健的方法和更大的样本量进行未来研究以更好地解决这些问题的重要性。尽管存在相当大的异质性，我们使用双变量随机效应模型确保了所获得结果的可靠性。这是值得注意的是研究地点的地理差异，大多数研究是在中高收入国家进行的和中高收入国家，强调需要在中低收入和低收入国家开展研究，这些国家侵入性监测方法可能不太可用。

迄今为止，这是第一项评估 US-ONSD 测量的诊断准确性的荟萃分析，特别是在 TBI 患者中，涉及成人和儿童，并与侵入性金标准参考进行比较。由于我们人口的社会文化特征，作为一个 TBI 患者大量涌入的中心，我们发现这一 结果

评论非常令人鼓舞。它们为我们在急诊科对这些患者进行初步管理提供了一种相当确定的替代方法。更重要的是，它们使我们能够迅速识别 IH 相关并发症风险较高的患者。ONSD (US-ONSD) 测量也是重症监护病房 TBI 患者临床随访的一个有价值的工具，特别是当侵入性监测受到资源限制、设备可用性或患者状况限制时。事实上，我们医院已将 US-ONSD 测量纳入我们的 TBI 方案中，在入院时进行评估，此后每天进行两次评估，从而增强了我们的 TBI 管理决策流程。

结论

US-ONSD 测量显示出对患有 TBI 的成人进行无创 IH 估计的值得称赞的敏感性、特异性和 AUC，使其成为可靠、经济高效且安全的替代方案。然而，这种可靠性并不适用于患有 TBI的儿童。显着偏差和异质性的存在强调了未来进行更稳健研究的必要性。