上海交通大学医学院附属瑞金医院
北部院区麻醉科
摘要
背景：大剂量皮质类固醇被用于减缓心脏手术和体外循环的炎症反应，但患者获益仍不明确。研究的首要目标是明确在心脏手术后前30天的居家天数上，使用地塞米松是否优于不使用地塞米松，次要目标是评价新试验设计的有效性、价值和影响。
方法：这项实用的国际试验纳入了一项有利于当地实践的预随机同意设计，在澳大利亚和荷兰的7家医院招募了接受心脏手术的患者。患者被随机分配至地塞米松组(1mg/kg)或不接受地塞米松组(对照组)。主要结局是术后30天内存活和居家天数(“在家天数”)。次要结局包括延长机械通气(＞48小时)、败血症、肾衰竭、心肌梗死、卒中和死亡。
结果：在2093名患者中，1951名患者被随机分配(中位年龄63岁，80%为男性)，地塞米松组的中位居家天数为23.0(IQR，20.1-24.1)，无地塞米松组的中位居家天数为23.1(IQR，20.1-24.6)；中位差异为0.1(95%CI，-0.3-0.5)，P=0.66。延长机械通气率RR0.72(95%CI，0.48~1.08)，败血症RR1.02(95%CI，0.57~1.82)，肾功能衰竭RR0.94(95%CI，0.80~1.12)，心肌梗死RR1.20(95%CI，0.30~4.82)，卒中RR1.06(95%CI，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间死亡率RR分别为0.54~2.08和0.72(95%CI，0.22~2.35)，地塞米松可减少重症监护病房住院时间，中位时间分别为29(IQR，22~50)h和43(24~72)h，P=0.004。
结论：在接受心脏手术的患者中，大剂量地塞米松减少了重症监护病房的住院时间，但不增加术后居家天数。
心脏手术及体外循环可引起人体强烈的炎症反应，并与多种术后并发症有关。预防性使用大剂量皮质类固醇常用于减轻炎症反应，但有几项小型研究和两项大型随机试验得出了相反的结论。
两项大型试验结果显示对75岁以下的心脏手术患者大剂量应用地塞米松能显著减少术后严重并发症和降低死亡率。但其主要结局是血栓相关事件，如心梗、脑梗等，而不是严重的炎症介导并发症，如呼吸衰竭、脓毒症和肾损伤等。因此，本研究的主要目的是明确大剂量地塞米松是否能减少75岁以下接受心脏术的患者手术后严重并发症的风险，并减少出院天数。
本研究的主要假设是，在接受心脏手术的患者中，预防性地使用地塞米松与不使用地塞米松相比，能够增加手术后30天存活率和减少居家时间。我们的次要假设是，随机知情同意研究设计结合现有的实践偏好，能够提高临床试验的效率、价值和影响力。
方法
这是一项以实用为目的、评估者盲法、平行组、多中心试验，采用实践偏好随机同意设计，我们随机分配接受心脏手术的符合条件的患者使用单剂量地塞米松或不使用。这种实践偏好随机同意设计有两个明显的特点:(1)个体化治疗方案有利于现有的实践，(2)在寻求知情同意之前进行随机化，这样潜在的参与者在决定参加试验时就知道他们被分配的治疗组。
纳入标准：年龄18岁-75岁、择期或非急诊心脏手术的患者。排除标准：患有I型糖尿病、近期感染或目前正在接受类固醇治疗的患者。
在麻醉诱导后，划皮前给予治疗组患者静脉注射地塞米松1mg/kg(最多100mg)。记录患者人口统计学和围手术期特征(Table 1)。术前及术后1-3天检查12导联心电图。术前及术后3天检测血肌钙蛋白或CK-MB。在住院期间和术后30天对患者进行随访。术后30天进行病历回顾，登记并发症、出院日期和去向，并记录再入院的生存状况。
主要指标是术后30天的居家天数(“在家天数”)。次要指标:机械通气时长(大于48小时)、浓毒症、肾衰竭、心梗、脑梗、术后30天内死亡。其他次要指标包括CRP峰值和心脏生物标志物、血管加压素用量、ICU和住院时间。安全性指标包括血糖峰值、胰岛素需求、感染、心肌损伤和再手术。
效率、价值和影响的评价
[1]试验设计效率的评估涉及两个方面，统计效率和招募效率。统计效率是通过使用连续结局指标(术后30天内居家天数)作为主要结局来获得。通过记录患者招募(同意百分比)和入组(参与者/月)率以及每位患者的研究成本，评估实用实践偏好随机知情同意设计。
[2]本研究将通过麻醉医生和外科医生采用“11项Likert量表”来评估结局措施的重要性。
[3]影响将在试验发表后12个月进行评价，通过分析新数据，根据结果确定澳大利亚或荷兰心脏外科中心是否采用或停止使用地塞米松。
结果
澳大利亚的五家医院和荷兰的两家医院共有1951名患者。随机分配接受地塞米松治疗(773例)或不接受地塞米松治疗(1178例；Figure 1)。所有符合条件的患者都有完整的主要结局随访，至少98%的次要结局随访。地塞米松组738例患者中有592例(80.2%)进行了术前和术后CK-MB或肌钙蛋白检测，未使用地塞米松组1133例患者中有844例(74.5%)进行了术前和术后CK-MB或肌钙蛋白检测。男性1483例(80%)，总中位年龄为63岁，30天死亡率为0.8%。人口学、医学和围手术期特征在组间(Table 1,Table 2)和国家内具有可比性。
地塞米松组患者术后血糖峰值较高(中位差1.0;95% CI=0.7~1.29 mmol/l;P＜0.001)，围手术期接受胰岛素治疗的可能性更大(RR,1.26;95% CI=1.13~142;P＜0.001)(Table 4)。肌钙蛋白峰值和/或CK-MB、再手术、再入院和感染在两组之间具有差异(Table 4)。
结论
在接受心脏手术的患者中，与对照组相比，大剂量地塞米松减少了ICU的住院时间，但没有增加心脏手术后居家天数。地塞米松没有降低主要并发症的风险，但确实导致胰岛素需求增加，以控制围手术期高血糖血症。而亚组分析表明，大剂量地塞米松可能导致女性心脏手术后居家天数增加。
在这项国际试验中，采用有利于当地实践的预先主导的同意设计，心脏手术中，使用地塞米松没有增加居家天数(手术后30天的在家天数)。与不使用地塞米松相比，地塞米松与ICU滞留时间缩短有关，住院时间没有减少，心肌损伤或梗死的风险也没有增加。使用地塞米松与围手术期血糖峰值和胰岛素需求增加相关。
地塞米松是一种抗炎药物，已被证明可以降低心脏手术后的炎症标志物，比如CRP。在这项研究中，地塞米松与术后CRP峰值的降低有关，这可能解释了为什么ICU住院时间减少。
本试验采用了实用的随机知情同意设计，在COVID-19大流行的情况下，降低了成本，极大地促进了试验的参与率和及时完成。这种新颖的设计可以在未来的临床试验中采用，以极具成本效益的方式评估当前使用的治疗方法。
（仅供医学专业人士参考）
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