观点描述：
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性复发性的肠道炎症性疾病，病程迁延，往往给患者带来沉重的生理、心理和经济负担[1]。基于症状改善的临床缓解并不能改变 UC 的自然病程。随着 UC 治疗手段的不断进展及患者治疗期望的提高，组织学缓解有潜在可能成为 UC 未来的「治疗目标」[1]。
组织学缓解已被国内外指南共识推荐为「达标治疗」的重要一环，2016 年美国食品药品监督管理局（FDA）发布的关于 UC 临床试验终点的行业指南建议通过结合内镜和组织病理作为临床试验的主要终点来评估 UC 的治疗效果。 此外，该指南不建议仅以内镜检查结果来确认黏膜愈合，并建议结合组织学评估[2]。而另一方面，现阶段临床实践中将织学缓解作为 UC 治疗的正式目标仍存在困难，如部分医生对于组织学缓解的认知不足等问题有待解决。那么，组织学缓解究竟能否成为未来 UC 治疗的正式目标呢？
蓝方观点：
组织学缓解应该成为 UC 治疗的正式目标
依据 1：达到组织学缓解的 UC 患者可获得更好的临床获益
如 FDA 在指南中建议[2]，目前已有研究将组织学缓解直接作为临床终点，也映证了组织学缓解成为 UC 治疗正式目标的可行性、科学性，同时在 UC 领域也可以看到多个相关研究正在进行中[4]。
病理组织学不仅对 UC 的诊断和鉴别诊断有重要作用，同时对疾病严重程度的判断尤为关键。已有研究表明，在已达到黏膜愈合标准的内镜缓解患者中，约有 24%～40% 仍存在组织学活动病变，而组织学缓解更接近「完全的黏膜愈合」[5]。同时，与内镜缓解相比，组织学缓解能更好地反映 UC 炎症活动，预测疾病复发[6]。Riley 等对 82 例内镜缓解的 UC 患者进行 12 个月的随访，发现存在组织学炎症活跃迹象（急性炎性细胞浸润、隐窝脓肿、黏蛋白耗竭、上皮结构破坏）的患者复发率是组织学正常患者的 2～3 倍，而内镜表现不能预测临床复发[1]。一项纳入 646 例 UC 患者的回顾性研究显示，使用 RS 评价组织学缓解情况，多变量分析发现组织学正常的患者临床复发率显著降低［风险比（HR）= 6.69，P = 0.001）］[1]。这些研究结果表明达到组织学缓解的 UC 患者具有更高的持续临床缓解率和更低的疾病复发率。
《中国溃疡性结肠炎诊治指南（2023 年·西安）》中也提出，组织学活动是与临床复发相关的独立风险预测因素，组织学缓解比内镜缓解更能预测激素使用减少和住院率降低，因此其推荐：组织学缓解可以作为 UC 黏膜愈合的辅助指标，代表更高的愈合水平（证据等级：2，推荐强度：强）[5]。
依据 2：已有多种 UC 组织学评分应用于临床
UC 的组织学评分众多，已有多种评分经过部分或完全验证。目前已经开发的组织学评分包括 Geboes 评分、Nancy 指数、Robarts 组织病理学指数（RHI）及炎症性肠病慢性活动评分（IBD-DCA）。其中 Geboes 评分在临床治疗和临床试验中的应用最为广泛，Robarts 组织学指数和 Nancy 指数验证最为完善，具有较高的可信度、内容效度、结构效度以及标准效度[4]。已有多项国际 UC 组织病理学共识推荐 Nancy 指数评估 UC 患者的组织学活动性。例如欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）在 2020 年 UC 组织病理学方法的共识意见中就明确推荐使用 Robarts 组织学指数或 Nancy 指数用于随机对照试验，使用 Nancy 指数用于观察性研究或临床实践[3]。基于 Nancy 指数对组织学应答定义为 Nancy 评分 ≤ 1 分，同时分项评分 = 0 分（上皮中性粒细胞评分为 0 分，无糜烂或溃疡）；组织学缓解定义为 Nancy 评分 = 0 分[8]。相信在不久的将来，组织学评分系统可以实现标准化。
依据 3：新型生物制剂的应用使越来越多患者达到组织学愈合成为可能
近些年，新型生物制剂在 UC 患者的组织学愈合方面有相当不错的表现。尤其对于中重度和难治性 UC 患者，生物制剂在诱导和维持 UC 组织学缓解方面具有良好优势。目前已开展越来越多针对新型生物制剂在 UC 患者组织学缓解方面的临床研究。Arijs 等对 119 例使用维得利珠单抗的 UC 患者进行内镜和组织学监测，第 52 周时 55%（12/22）内镜愈合的 UC 患者达到组织学缓解（Geboes 评分 ≤ 3.0）[4]。UC 领域首个具有里程碑意义的头对头生物制剂研究 VARSITY 研究[9]，共纳入 769 名中重度 UC 患者，使用两种组织病理学评分（Geboes 指数和 RHI 指数）评估维得利珠单抗与阿达木单抗治疗 14 周和 52 周的组织学疾病活动程度。结果显示，治疗第 52 周，维得利珠单抗较阿达木单抗的组织学缓解方率更高（Geboes 评分 < 2.0：10.4% vs. 3.1%，P < 0.0001；RHI评分 < 3.0：37.6% vs. 19.9%，P < 0.0001)。VALUE 研究是一项前瞻性、多中心、单臂观察性真实世界研究，旨在评估维得利珠单抗治疗 IBD 患者的疗效和安全性。中期分析纳入了 245 例首次接受维得利珠单抗的 UC 成人患者，结果显示， 维得利珠单抗治疗中国 UC 患者有效且耐受性良好；治疗第 14 周和 30 周，分别有 79.19% 和 82.09% 的患者实现临床应答，66.89% 和 71.64% 的患者实现临床缓解，76.32% 和 76.47% 的患者实现内镜缓解，26.32% 和 29.41% 的患者实现完全内镜缓解[10]。相关研究显示，使用其他新型生物制剂治疗后，约 30%～45% 的 UC 患者达到组织学缓解[4]。
红方观点：
组织学缓解成为 UC 治疗的正式目标，还有一定距离
依据 1：目前组织学缓解的临床应用存在困难
内镜缓解已明确作为 UC 的长期治疗目标且已统一评分系统，而是否将组织学缓解作为治疗目标尚未明确[3]，IBD 专科病理医生缺乏，消化医生-病理医生的合作模式还没形成规模化，且组织学缓解常用的病理评分系统需要病理科医生具备一定的临床经验及读片能力，临床应用方面存在一定困难[1]。同时，病理医生暂未就组织学缓解的标准达成一致意见，未来还需要统一组织学缓解的定义[1]，且通过大量研究数据反复验证其患者获益。
依据 2：目前实现组织学缓解的成本-效益有待考量
对于目前临床实际情况，由于专科医师缺乏，部分医师对疾病本身和治疗目标的认识尚不清楚，常常低估患者的疾病负担，仅少数患者可以实现组织学缓解[3]。尽管组织学缓解会带来更好的治疗效果，但密切的病情监测、更积极的转换和升级治疗所带来的实践难度、安全性风险和成本-效益目前尚不明确。由此给患者带来的心理和经济负担，值得临床医师商榷[3,4]。
依据 3：部分难治性 UC 患者需要使用生物制剂联合治疗
目前，仍有一部分药物难治性 UC 患者，生物制剂单药治疗实现组织学缓解较为困难。部分学者提出可联合使用不同作用机制的生物制剂或小分子药物用于难治性 UC 患者的治疗[11]。
组织学缓解是否应成为 UC 治疗的正式目标是临床值得关注的重点。一部分认为，组织学缓解能更好的控制疾病复发率、提高临床持续缓解率，且新型生物制剂表现出良好的组织学愈合潜力。另一部分认为，目前组织学缓解临床应用仍存在困难，且经济成本有待评估。对此您怎么看？
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审批编号：VV-MEDMAT-108643
审批日期：2024 年 7 月
内容策划：李文婧
内容审核：周洁
题图来源：丁香园设计团队
参考文献
[1]. 戴小玲,林江. 溃疡性结肠炎的治疗目标：组织学缓解[J]. 中华炎性肠病杂志,2021,05(3):233-236.
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[3]. 肖林玫,张红杰. 溃疡性结肠炎组织学缓解评估在临床应用中的研究进展[J]. 胃肠病学,2023,28(2):115-119.
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[5]. 金欣,周炜洵,阮戈冲,游燕,金丽鑫,李骥,钱家鸣.PICaSSO组织学缓解指数在溃疡性结肠炎疾病评估中的价值[J].中华炎性肠病杂志,2023,07(3):244-249.
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[7]. 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组, 中国炎症性肠病诊疗质量控制评估中心. 中国溃疡性结肠炎诊治指南（2023年·西安） [J] . 中华炎性肠病杂志（中英文）, 2024, 08(1) : 33-58.
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[9]. Bruce E, Sands,Laurent, Peyrin-Biroulet,Edward V Jr, Loftus et al. Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis.[J] .N Engl J Med, 2019, 381: 0.
[10]. Baili Chen et al. Clinical effectiveness and safety of Vedolizumab in Chinese lBD patients: UC results from the VALUE study. 2024 AOCC abstract P027.
[11]. Waseem Ahmed, Breaking the Therapeutic Ceiling: Dual Biologic or Small Molecule Therapy for Refractory Inflammatory Bowel Disease.[J] .Crohns Colitis 360, 2023, 4: 0.
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