吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识

药物治疗是癫痫主要治疗手段。早期选择合适的抗癫痫发作药物（Antiseizure medications，ASMs）对控制癫痫的发作至关重要。第三代ASM吡仑帕奈作为非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体拮抗剂，通过阻断谷氨酸（Glutamate，Glu）介导的兴奋性传递抑制癫痫发作，目前已广泛用于多种类型的癫痫发作。为促进其在我国成人癫痫中的更合理使用，保障临床用药的有效性和安全性，中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会组织该领域专家，根据美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）/美国癫痫协会（American Epilepsy Society，AES）指南证据评级方法对研究进行评级，结合德尔菲（Delphi）法以线上问卷的形式对每一条推荐意见进行投票表决，经统计处理最终制定本共识，以供临床使用。

癫痫是世界最常见的神经系统疾病之一，影响全世界各个年龄段的患者约5 000万[1]，而中国至少有1 000万左右的癫痫患者，每年新发患者约50万[2]。2017 年调查结果显示我国11家三级综合医院门诊的癫痫患者中74.9% 为成人，平均年龄为27.5岁，最常见的病因是脑外伤、脑炎和卒中[3]。成人癫痫将对个人、家庭、社会造成严重的躯体、心理和经济负担。全球疾病负担研究估计：中国的癫痫疾病负担是160万伤残调整生命年（Disability-adjusted life year，DALY），占全球的12%，东亚地区的95%[4]。癫痫患者每年经济负担5 253元，占中国人均国民生产总值的31.4%[5]。癫痫患者死亡的风险约为正常人群的四倍，意外死亡是中国癫痫患者过早死亡的主要原因[6]。

药物治疗依然是癫痫首选和主要的治疗策略。根据发作类型和综合征分类选择抗癫痫发作药物（Antiseizure medications，ASMs）是治疗癫痫的基本原则，同时还需要根据共患病、联合用药、药物不良反应、患者年龄、性别及患者或监护人的意愿等进行个体化选择[7]。大多数癫痫患者在第一种或第二种ASMs 规范治疗下能够获得癫痫无发作，但随着每种ASMs治疗失败，达到癫痫无发作的可能性也大大降低[8，9]。因此，早期选择合适的ASMs 对控制癫痫的发作至关重要。

目前在中国有近20种ASMs。传统药物如卡马西平、丙戊酸等不良反应明显（如皮肤过敏、肝损伤、心血管不良反应等）[10]。第二代ASMs 相对减少部分不良反应，但总体上并没有增加患者的疗效[11]。以吡仑帕奈（Perampanel）为代表的第三代ASMs 引入了新的作用靶点[12]，每日一次的给药方式提高用药依从性，为癫痫治疗提供了新的方法。

为进一步提升临床医生对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体拮抗机制认识、规范吡仑帕奈临床应用最佳时机和方法，中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会组织相关专家，基于近年来公开发表的系统评价、临床研究结果，并结合临床实践形成专家共识，供临床使用吡仑帕奈时参考，以提高其在中国成人癫痫中的合理使用。

首先，组建共识核心专家组。经专家组讨论后，确定共识范围和16 个临床问题。以“癫痫/epilepsy”、“AMPA受体/AMPA receptor”、“吡仑帕奈/perampanel”为关键词，检索国内外数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库）中截止至2024年1 月31 日的相关文献。专家组参照美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）/美国癫痫协会（American Epilepsy Society，AES）癫痫指南[13]所述证据评级方法（表1）对研究证据进行评级。专家组基于证据质量、干预措施的利弊平衡、共识目标群体的价值观与偏好、成本与资源耗费等因素，并参考国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）、中国抗癫痫协会、苏格兰学院间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）[14]、英国国家卫生与临床优化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）[15]、AAN/AES[16] 等国内外权威机构编著的癫痫指南，拟定初步推荐意见。经两轮专家组面对面讨论修改后，结合Delphi法，由102 位中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会专家对推荐意见进行网络匿名投票表决。表决意见分为5级：完全同意、同意、不反对、不同意和完全不同意。专家投票完全同意+同意比例 >75% 表示对该推荐意见达成共识。最终16 条推荐意见均达成共识。

本共识旨在为我国各级医疗机构的神经内科、神经外科、癫痫专科、基层全科医务人员提供实践参考。推荐意见的目标适用人群为成年癫痫患者。

中枢神经系统兴奋性/抑制性神经递质不平衡是癫痫的主要发病机制之一。中枢神经系统中最主要的抑制性和兴奋性神经递质分别为γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（Glutamate，Glu）[17]。Glu受体的表达和/或功能上调被认为与癫痫发作有关。Glu受体分为离子型和代谢型，前者又包括AMPA受体、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体和红藻氨酸（Kainate，KA）受体[18]。当AMPA 受体被阻断时，癫痫同步化放电会受到影响；而阻断KA受体对癫痫放电没有影响；NMDA阻断剂不能完全消除癫痫样放电，甚至可能加重癫痫发作[19]。

吡仑帕奈是目前临床上唯一被批准治疗癫痫发作的非竞争性AMPA受体拮抗剂，通过非竞争性结合突触后膜AMPA受体，阻断Glu递质的兴奋作用，发挥抗癫痫发作的作用[20]。2012 年，吡仑帕奈在全球多个国家被批准用于治疗不同类型的癫痫发作。截至目前，中国已获批成人和4岁及以上儿童癫痫局灶性发作（伴有或不伴有进展为双侧强直阵挛发作）的单药或添加治疗、成人和12 岁及以上儿童癫痫原发性全面性强直阵挛发作（Generalised tonic clonic seizure，GTCS）添加治疗的适应症[21]。SIGN、NICE 和AAN/AES 指南中吡仑帕奈作为添加治疗被积极推荐。鉴于临床研究证据、诊疗经验积累，2023 年中国《临床诊疗指南：癫痫分册》推荐吡仑帕奈作为局灶性癫痫发作（Focal-onset seizures，FOS）一线治疗药物及多种癫痫发作的添加治疗药物[22]。

此外，Glu过度释放和受体激活还会引起神经细胞损伤、海马神经元重塑，与缺血性脑卒中、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、脑肿瘤、颅脑损伤等疾病导致的癫痫发生存在潜在联系，同时与癫痫共病睡眠障碍、共病偏头痛等也存在密切联系[20]。目前临床前及临床研究中使用AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈，来针对Glu受体这一潜在的继发性癫痫及相关共患病的治疗靶点，减少Glu释放的兴奋性，在控制癫痫发作的同时，共患病也可能从治疗中获益。

3.1    局灶性起源的癫痫发作

3.1.1    单药治疗

多项国内外真实世界研究均证实吡仑帕奈可以作为初始单药治疗FOS[23]。2023年中国《临床诊疗指南：癫痫分册》已经推荐吡仑帕奈作为局灶性发作一线治疗药物[22]。FREEDOM研究（NCT03201900）为一项单臂Ⅲ期研究，观察89 例吡仑帕奈单药治疗局灶性发作或局灶起源进展为双侧强直-阵挛发作（Focal to bilateral tonic-clonic seizure，FBTCS）的成人FOS患者的疗效和安全性。结果显示，73例纳入有效性分析的患者中吡仑帕奈单药治疗6个月的癫痫无发作率分别为63.0%（4 mg/d）和74.0%（4 mg/d或8 mg/d）；该研究还发现，FBTCS患者（n=48）经吡仑帕奈单药治疗可达到更高无发作率[24]（Ⅲ级证据）。中国一项单中心、前瞻性、真实世界观察性研究中，70例FOS患者（56例成人）经吡仑帕奈单药治疗6、 12 个月的保留率分别为78.6% 和70.0%，癫痫无发  作率分别为69.84%和65.08%[25]（Ⅲ级证据）。 

3.1.2    添加治疗

吡仑帕奈作为成人FOS 添加治疗药物在2018 年AAN/AES 指南中获得A级推荐[16]。一项Cochrane系统综述和Meta分析纳入7项随机对照研究（Randomized controlled trial， RCTs），共2 524例FOS患者，结果显示，与安慰剂相比，吡仑帕奈添加治疗显著增加难治性FOS 患者50%有效率［RR=1.67，95%CI（1.43，1.95）］及癫痫无发作率［RR=2.50，95%CI（1.38，4.54）］[26]（I级证据）。吡仑帕奈添加治疗难治性FOS可以获得长期有效性，4 年50%有效率、75%有效率以及无发作率分别可达59.5%、45.3%、和18.4%[27]（Ⅱ级证据）。中国开展一项IV期研究显示，在≥12 岁的159例FOS伴或不伴FBTCS的患者中，吡仑帕奈作为首个添加治疗药物50%有效率达67.9%，无发作率达30.5%，FBTCS无发作率达76%[28]（Ⅲ级证据）。

吡仑帕奈添加时机对癫痫患者疗效可能存在不同。3项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究（304/305/306）的事后分析显示在1 480例≥12岁FOS患者中，基线时服用1 种ASMs 的患者比基线时服用3种ASMs的患者更有可能减少癫痫发作频率（P<0.02），并提高50% 有效率（P<0.02）[29]（Ⅱ级证据）。

专家共识意见一：

推荐吡仑帕奈可作为FOS，尤其是伴有FBTCS  患者的初始单药或一线添加药物。

3.2    全面性起源的癫痫发作

3.2.1    全面性强直-阵挛发作

基于多项I级证据，吡仑帕奈被2022 年NICE指南推荐作为GTCS的一线添加治疗药物[15]。一项多中心随机、双盲、安慰剂对照研究（332 研究）共纳入162例≥12岁GTCS患者，吡仑帕奈组癫痫发作次数减少50%以上的比例显著高于安慰剂组（64.2% vs. 39.5%，P= 0.001 9），并且在维持治疗期间，吡仑帕奈组GTCS达到无发作的比例也显著高于安慰剂组（30.9% vs. 12.3%，P=0.004 2）[30]（I级证据）。中国人群的Ⅲ期双盲开放标签研究显示：吡仑帕奈治疗后GTCS发作频率下降的中位百分率和下降50%以上的患者比例均显著优于安慰剂组，分别为  61.1% vs. 33.3% 和82.6% vs. 37.9%[31]（Ⅱ级证据）。

3.2.2    肌阵挛发作和/或失神发作

成人肌阵挛发作及失神发作发生率较低，部分参考青少年人群研究数据。对于肌阵挛和失神发作，Na+通道阻滞剂如卡马西平、奥卡西平和苯妥英钠可能会加重其发作，也有报道显示拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作[32]。PERMIT研究为来自17个国家44项研究汇总的真实世界研究，共包含156例有肌阵挛发作的患者，对142例患者的有效性和156 例患者的安全性/耐受性进行了评估，结果显示经吡仑帕奈添加治疗12 个月时缓解率和癫痫无发作率分别为89.5%和68.8%，最后一次随访时分别为85.9%和63.4%[33]（Ⅲ级证据）。一项事后分析显示163 例年龄≥ 12 岁有肌阵挛和/或失神发作的特发性全面性癫痫（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）患者，经吡仑帕奈添加治疗后，肌阵挛发作的每28 d发作天数从基线3.7 d下降至0.9 d；失神发作的每28 d发作天数从基线5.1 d下降到1.2 d；癫痫无发作率分别为16.7%和13.0%（肌阵挛发作）及22.2%和12.1%（失神发作）[34]（Ⅱ级证据）。

专家共识意见二：

吡仑帕奈显著减少GTCS，不加重肌阵挛和/或失神发作，作为广谱ASM，推荐吡仑帕奈作为IGE的一线添加药物。

3.3    特殊类型癫痫综合征

虽然，成人癫痫综合征并不常见，但伴海马硬化的内侧颞叶癫痫（Medial temporal lobe epilepsy with hippocampal scerosis，MTLE-HS）、睡眠相关过度运动性癫痫（Sleep-related hypermotor epilepsy， SHE）是可能发生在成人阶段的几种癫痫综合征，  并且成为耐药性癫痫的比例很高。

3.3.1    伴海马硬化的内侧颞叶癫痫

MTLE-HS 是一种以局灶性发作为主要表现的综合征。重组的致痫性海马区AMPA受体表达增强，因此AMPA受体拮抗剂可能对内侧颞叶结构性病因癫痫具有很高的潜在作用[35]。一项观察性研究评估吡仑帕奈作为首个添加药物对MTLE-HS的疗效：在治疗3个月时，20 例患者中有14 例癫痫发作频率降低≥50%，其中6例达到无发作；6 例患者改为吡仑帕奈单药治疗后有5例未再发作；而将吡仑帕奈作为晚期添加治疗的17 例患者中仅23.5% 达到癫痫发作频率降低≥50%，且没有患者达到无发作[36]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见三：

推荐吡仑帕奈可以作为MTLE-HS 患者术前治疗药物使用。

3.3.2    睡眠相关过度运动性癫痫

睡眠相关癫痫（Sleep related epilepsy，SRE）可增加癫痫患者死亡风险，充分控制睡眠期间的癫痫发作，特别是GTCS，可降低癫痫不明原因猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的风险[37]。SHE 为常伴随不对称性强直或张力障碍性姿势的局灶性癫痫综合征，以睡眠期间发生“过度运动” 为主要特征[38]。一项回顾性研究纳入经吡仑帕奈添加治疗的14 例耐药SHE 患者，结果显示10 例对吡仑帕奈治疗有效，其中6 例（60%）无发作时间超过6个月，吡仑帕奈使用的平均时长为（24.6±15.7）个月[39]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见四：

推荐吡仑帕奈作为SHE患者的添加治疗药物。

3.3.3    进行性肌阵挛癫痫

进行性肌阵挛癫痫（Progressive myoclonic epilepsy，PME）为发育性癫痫性脑病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEE）之一，多为药物难治性癫痫，总体预后不良。

一项意大利多中心研究纳入了49例年龄在（36.6±15.6）岁的各种病因PME 患者。吡仑帕奈添加治疗4～6 个月后使用最小肌阵挛量表和统一肌阵挛评分表评估显示吡仑帕奈显著降低了肌阵挛的严重程度，其中“动作性肌阵挛”显示明显改善[40]（Ⅲ级证据）。另外一项纳入27项研究，共260例患者的系统评价表明吡仑帕奈能有效治疗耐药性肌阵挛性癫痫发作和症状性肌阵挛，对于左乙拉西坦或者丙戊酸治疗无效的患者仍然有效[41]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见五：

推荐吡仑帕奈作为添加药物用于治疗PME 患者的肌阵挛发作。

3.4    癫痫持续状态

癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）的发病率为每年10/10万～20/10 万，其中12%～48% 的病例会形成难治性癫痫持续状态（Refractory status epilepticus，RSE），15%～22%进展为超难治性癫痫持续状态（Super-refractory status epilepticus， SRSE）[42，43]。SRSE 的3个月死亡率高达36%[44]。

一项纳入21项研究系统评价，共涉及368 例11 月龄～99 岁的SE患者。大多数为RSE（n=220）和SRSE（n=70），且与结构性病因（n=218）相关，在吡仑帕奈之前使用的ASMs 和/或麻醉剂的数量为1～13种，汇总结果显示共有119 例（36.6%）经吡仑帕奈（2～36 mg）治疗后有效（达到≥50%有效率）[45]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见六：

推荐吡仑帕奈用于SE/RSE 的添加治疗，对于多种ASMs 治疗失败的SRSE患者也可考虑使用。 

3.5    吡仑帕奈在多种病因继发性癫痫中作用

脑外伤、脑血管疾病及脑炎是成人癫痫常见病因[3]。对癫痫的病因进行分类有助于个体化地针对病因选择更合适ASMs 治疗。与其它ASMs 不同的是，吡仑帕奈作为非竞争性AMPA受体拮抗剂，除了对癫痫发作本身的影响外，Glu、AMPA受体拮抗机制与癫痫病因的发生发展也密切相关。

3.5.1    脑肿瘤相关癫痫

临床前研究显示吡仑帕奈可防止离体人肿瘤周围脑组织切片中的癫痫样放电、抑制胶质瘤细胞增殖、降低神经胶质瘤细胞中电压门控Na+电流的峰值和晚期成分、降低胶质瘤细胞对葡萄糖的摄取[46]。一项系统评价纳入8项吡仑帕奈添加治疗脑肿瘤相关癫痫（Brain tumor-related epilepsy，BTRE）的临床研究，累积发作频率降低≥50%的患者比例为86.4%（89/103），所有患者中45%（50/111）实现癫痫无发作[47]（Ⅲ级证据）。其中，PERADET研究是最大且唯一的多中心前瞻性研究，该研究共纳入36例接受吡仑帕奈添加治疗的BTRE患者，在12 个月随访结束时， 50%有效率（癫痫发作频率降低≥50%）为66.6%，其中25%患者达到癫痫无发作，纳入符合方案分析集中的21 例患者50%有效率为90.4%，其中33.3% 无癫痫发作。30.6% 的患者出现不良事件，但无严重不良事件（Serious adverse event，SAE），总体耐受性良好[48]（Ⅲ级证据）。目前相关研究主要集中在吡仑帕奈对于BTRE相关癫痫的疗效，其抗肿瘤活性尚不清楚。

专家共识意见七：

推荐吡仑帕奈可以用于BTRE 治疗。

3.5.2    卒中后癫痫

早期实验显示AMPA受体拮抗剂在脑卒中和缺血模型中具有神经保护作用[49]。在缺血性脑卒中模型中，细胞外Glu在缺血后迅速升高，再灌注后下降，过量释放的Glu介导AMPA等受体过度激活在缺血诱导的神经元死亡中起核心作用[50]。临床前研究显示吡仑帕奈能降低脑梗死体积、脑水肿、神经元凋亡以及促炎细胞因子表达等，并通过claudin-5 介导的血脑屏障通透性调节保护缺血性卒中[51-53]（Ⅳ级证据）。2024 年发表的一项回顾性研究纳入了58 例卒中后癫痫（Post-stroke epilepsy，PSE）患者，其中13 例接受了吡仑帕奈单药治疗，45例接受了添加治疗。6 个月的随访结果显示：吡仑帕奈在3、6个月时的保留率分别为94.8% 和84.5%。其中添加治疗组中，3、6 个月有效率分别为66.7% 和78.6%，而单药治疗组的有效率分别为80.0% 和85.7%。总体癫痫发作频率降低≥ 50%的比率在3、6个月分别为69.1%和79.6%[54]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见八：

推荐吡仑帕奈可以用于PSE治疗。

3.5.3    自身免疫性脑炎相关癫痫发作

自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis，AE）的癫痫发作一般对于ASMs反应较差，可选用广谱ASMs。但需要注意的是奥卡西平可能诱发或者加重低钠血症；抗LGI1 抗体相关AE患者的特异质不良反应发生率较高，因此在选择ASMs时，需要特别注意皮疹的不良反应[55]。吡仑帕奈通过对AMPA受体的高度选择和非竞争性拮抗直接减弱由Glu和Ca2+内流引起的神经过度兴奋性，从而可能抑制AE相关癫痫发作。两篇病例分别报道了一例26 岁抗NMDA受体脑炎女性患者及一例62岁抗AMPA受体脑炎男性患者添加吡仑帕奈后癫痫发作和异常行为迅速消失[56，57]（Ⅳ级证据）。

专家共识意见九：

推荐吡仑帕奈用于AE相关癫痫发作。

3.5.4    阿尔茨海默病合并癫痫

β-淀粉样蛋白的过度胞吞和裂解会导致AMPA受体在突触后膜缺失，引起突触损伤和功能障碍。Ca2+通透性AMPA受体亚型的过度激活能导致神经元的功能障碍甚至死亡[58]。此外，AMPA受体还参与tau蛋白的异常磷酸化及神经原纤维缠结的形成，因而突触后膜AMPA受体数目和功能异常可能是导致AD 发生的重要环节之一[59，60]。但应用吡仑帕奈治疗神经退行性疾病相关癫痫的临床资料缺乏。一项病例报道一例患有严重AD痴呆、伴精神症状和难治性肌阵挛性癫痫的89 岁女性患者接受了吡仑帕奈添加治疗后，肌阵挛发作和精神症状得到改善[61]（Ⅳ级证据）。吡仑帕奈可能有助于控制AD 相关癫痫，但有必要对足够数量患者进行严格设计的临床研究证实。

专家共识意见十：

吡仑帕奈可能有助于控制AD 相关癫痫，但有待更进一步临床研究证实。

3.6    吡仑帕奈对癫痫共患病的影响

随着对癫痫的不断了解，癫痫共患病也成为了关注的重点，69.9% 的癫痫患者有一种或多种共病，癫痫患者的共病率是一般人群的8倍[62]。睡眠障碍、偏头痛、认知与行为障碍和焦虑抑郁等都是常见的癫痫共患病[3]，目前的临床研究表明吡仑帕奈在癫痫共患病治疗中具有积极作用和应用前景。

3.6.1    癫痫共病睡眠障碍

癫痫的发作可导致患者出现睡眠结构紊乱与睡眠质量降低[63]。反之，睡眠障碍可导致痫样放电甚至引起癫痫发作，严重影响患者生活质量[64]。在对癫痫进行药物治疗时，应兼顾其对睡眠的影响。一项中国前瞻性真实世界研究显示：吡仑帕奈单药治疗SRE 患者的癫痫无发作率显著高于非SRE 组，治疗依从性也更高[65]（Ⅲ级证据）。一项评价25种ASMs对癫痫患者睡眠结构和日间嗜睡影响的系统文献综述显示：与其它ASMs 相比吡仑帕奈可以降低失眠发生率[66，67]（Ⅲ级证据）。2020年发表的一项前瞻性开放标签研究发现：吡仑帕奈添加治疗后平均总睡眠时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、睡眠维持指数、睡眠开始后的苏醒时间和N3睡眠阶段的持续时间均得到显著改善[68]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见十一：

推荐吡仑帕奈作为共病睡眠障碍或伴有夜间发作的癫痫患者的一线ASMs。

3.6.2    癫痫共病认知障碍

认知功能障碍是癫痫常见并发症。临床实践中应尽量选用不损害认知功能的ASMs。一项RCT评价了添加吡仑帕奈对FOS患者认知功能的影响，结果表明吡仑帕奈和安慰剂对患者的整体认知功能方面无差异[69]（Ⅰ级证据）。一项系统综述纳入9项研究241 例添加吡仑帕奈治疗的癫痫患者（54%为成人），通过客观标准化神经心理学测量评估吡仑帕奈对认知影响，总体结果没有发现添加吡仑帕奈后会引起系统性认知恶化或改善[70]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见十二：

吡仑帕奈对总体认知功能的影响是中性的，没有系统性认知恶化或改善，推荐可用于共病认知障碍的癫痫患者。

3.6.3    癫痫共病偏头痛

偏头痛与癫痫两者都和神经递质介导的神经元过度兴奋、突触传递中兴奋性（Glu释放过多）和抑制性（GABA水平降低）信号之间的不平衡以及离子通道功能障碍有关。吡仑帕奈通过非竞争性拮抗AMPA受体阻断Glu兴奋作用进而可能改善偏头痛[71]。一项多中心前瞻性研究观察了吡仑帕奈对癫痫合并偏头痛的影响，27 例使用吡仑帕奈联合治疗的患者在6、12个月随访时不仅癫痫发作显著减少，而且偏头痛发作和每月使用止痛药物次数也显著减少[72]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见十三：

推荐吡仑帕奈可以用于癫痫共病偏头痛患者以减少癫痫发作同时减少偏头痛发作。

总体而言，吡仑帕奈耐受性和安全性良好。与其它ASMs一样，吡仑帕奈可引起剂量相关的不良反应。Ⅲ期临床研究304/305/306 汇总分析显示：在接受吡仑帕奈4～12 mg治疗的患者中，最常见不良反应为头晕（4、8 和12 mg组分别为16%、 32%和43%，安慰剂组为9%）、嗜睡（9%、16% 和18%，安慰剂组为7%）、疲劳（8%、8%和12%，安慰剂组为5%）、易激惹（4%、7%和12%，安慰剂组为3%）、恶心（3%、6%和8%，安慰剂组为5%）和跌倒（2%、5% 和10%，安慰剂组为3%）[73]（Ⅱ级证据）。不良反应多出现在滴定期，并随着治疗时间延长而逐渐耐受。为期3年长期随访显示因严重不良反应导致停用的患者比例为0.4%[74]（Ⅲ级证据）。

由于在注册研究中吡仑帕奈组观察到比安慰剂组发生率更高的严重精神与行为不良事件，如敌意/攻击行为等，并且随着剂量的增加而增加。因此，美国FDA在2016 年5月19 日更新吡仑帕奈说明书，增加了接受该药治疗患者有可能出现严重或危及生命的精神和行为不良反应（包括攻击性、敌意、易激惹、愤怒、杀人意念等）的特别警示，要求用药期间和停药后注意监测[75]。对3项注册研究（304/305/306）进行开放标签长期随访发现（307研究），1 216 例患者随访3年共有47例（3.9%）患者发生精神SAE（其中10例患者有超过一种不同精神SAE）；12例（1.0%）患者发生攻击行为（包括攻击行为和攻击行为加重），6例（0.5%）出现精神障碍和自杀意念；情感性障碍、抑郁和自杀企图各发生4例（0.3%），妄想症3 例（0.2%）；2 例（0.2%）患者出现异常行为、急性精神病、躁动和定向障碍。而进一步分析发现，47 例发生精神SAE 及12 例出现攻击行为SAE的患者中，分别有20 例（42.6%）及6 例（50%）既往均存在精神疾病史[74]（Ⅲ级证据）。

专家共识意见十四：

头晕、嗜睡、易激惹是吡仑帕奈的常见不良反应，多与剂量相关。建议低起始剂量（≤2 mg）、缓慢加量（间隔≥2周），以降低不良反应的发生率及减轻严重程度。

临床医生决定使用吡仑帕奈时，应充分评估患者既往是否存在任何精神疾病史。尽管治疗期间精神、神经系统严重不良事件并不常见，但仍需密切监测。一旦出现抑郁、自杀倾向等，应及时停止用药。

5.1    老年癫痫患者

年龄会影响ASMs的药代动力学、药效和不良反应。部分ASMs 会诱导或抑制肝细胞色素P450酶（Cytochrome P450），导致有害的代谢或药物相互作用，这是老年癫痫患者需要关注的问题。吡仑帕奈经肝CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）和CYP3A5（Cytochrome P450 3A5）酶代谢，其代谢产物70%经肠道排泄，30% 经肾排泄，血浆半衰期约为105h，每日一次的使用方法可以提高老年患者治疗依从性[76]。PERMIT扩展研究是一项对年龄分层的真实世界数据分析，共纳入394例（5.9%）≥ 65 岁老年癫痫患者，在老年FOS人群中的12个月有效率优于总体人群［74.2%（112/151） vs. 54.6%（998/1829）］；不同年龄组不良事件发生率无统计学差异，但随着年龄的增长，不良事件发生率呈上升趋势，≥65岁老年患者中发生头晕、嗜睡及站立不稳/共济失调比例更高（>5%）[77]（Ⅲ级证据）。回顾性观察性研究（FYDATA）同样发现年龄≥65岁的患者（n=25）比年龄≤65 岁的患者（n=439）有效率更高[78]（Ⅲ级证据）。

专家共识建议十五：

推荐老年癫痫患者使用吡仑帕奈控制癫痫发作，但应充分评估跌倒风险后使用。缓慢滴定、睡前服药以减少头晕、站立不稳/共济失调发生。 

5.2    女性癫痫患者

癫痫发作及ASMs会对女性激素水平、妊娠、哺乳产生影响。根据对Ⅲ期数据进行性别分组的分析发现：吡仑帕奈在女性患者中的清除率较男性患者降低17%（0.605 L/h vs. 0.730 L/h），使女性患者中吡仑帕奈暴露量轻度升高，从而获得较高的应答率[79]（Ⅱ级证据）。两组耐受性总体相似，但头晕和头痛在女性患者中更容易出现。

作为第三代ASMs，在北美妊娠登记数据库尚未报道吡仑帕奈相关数据[80，81]。由欧洲发起的国际妊娠登记中截至2023 年11 月共登记2例吡仑帕奈单药及36 例吡仑帕奈添加治疗的妊娠女性，但未报道结局[82，83]。参考Vazquez等[84]从卫材全球安全数据库中收集的数据，截至2018年8 月31 日90 例接受吡仑帕奈治疗过的女性共产生96 次怀孕，其中71例已报告结局：43例达到足月妊娠， 28 例未足月[人工流产18 例、自然流产6例、不完全自然流产2例、早产1例、死产1 例（法洛四联症）]，失访18 例，仍在进行中7例。其中5 例出现不良事件，两名婴儿Apgar评分低（没有同时使用其它ASMs）被认为可能与吡仑帕奈有关。在足月顺产婴儿中没有其他畸形或出生缺陷的报道。29%女性为吡仑帕奈单药治疗，但由于缺乏数据，吡仑帕奈单药治疗情况无法得到证实[84]（Ⅲ级证据）。

最近的一篇文献报道了4 例接受吡仑帕奈治疗的孕妇情况，其中3 例在整个妊娠期间接受吡仑帕奈作为添加治疗，1 例在妊娠第13 周开始接受吡仑帕奈单药治疗。所有妊娠结局良好，随访期间新生儿未出现任何重大先天性畸形、低Apgar评分、异常生理参数或胎儿病理[85]（Ⅳ级证据）。

专家共识建议十六：

尽管部分数据表明吡仑帕奈对患者和胎儿可能是安全且耐受的，但由于病例有限，对于妊娠女性使用仍需充分评估后使用，并且也需关注是否会对儿童后期神经发育造成负性影响。

6.1    起始剂量

参考《亚洲癫痫患者吡仑帕奈优化使用专家建议》及其后的相关研究，专家组建议中国成人癫痫患者吡仑帕奈的最佳起始剂量为2 mg/d[86]；对于老年患者，可将起始剂量改为1 mg/d[87]。

6.2    加量间隔

专家组建议采用慢速滴定策略，每2 周或更长的时间间隔增加每日剂量2 mg。对于老年患者或起始发生不良反应者，可每2周增加1 mg。对于同时使用酶诱导的ASMs、SE和其他紧急情况、严重癫痫、癫痫频繁发作或术后相关癫痫的患者，可考虑快速滴定[86，87]。

6.3    维持剂量

2010 年ILAE关于治疗剂量推荐最低标准为50%限定日剂量（50% defined daily dose，50%DDD）[88，89]。WHO规定的吡仑帕奈DDD为8 mg。结合吡仑帕奈说明书，建议吡仑帕奈在成人癫痫患者中维持剂量为4～8 mg/d，最低维持剂量应不低于4 mg（50% DDD）[21，86，88，89]。如8 mg/d 不能耐受，在癫痫发作控制情况下，吡仑帕奈维持剂量≤ 6 mg/d 能获得更好耐受。欧洲汇总数据中≥65 岁（n=134）患者的平均用药剂量为6 mg/d，低于总体人群8 mg/d[90]。酶诱导ASMs 可降低吡仑帕奈浓度，建议吡仑帕奈联用酶诱导ASMs时使用更高维持剂量，同时注意观察不良反应的发生。

6.4    漏服药物

根据吡仑帕奈药代动力学，如果单次漏服，由于吡仑帕奈半衰期长达105 h，患者可等待至预定时间服用下一次剂量。

以吡仑帕奈为代表的非竞争性AMPA受体拮抗剂在成人癫痫中疗效确切，总体安全性与耐受性良好。临床实践中可作为FOS的初始单药及GTCS的添加应用，对于部分癫痫综合征或有多种发作形式的患者也可考虑早期使用。短期不良反应多和剂量相关，低剂量起始、缓慢加量的治疗策略可以减少发生，需密切关注其精神神经系统不良反应。此外，吡仑帕奈可为多种成人癫痫病因及共患病患者带来更多获益，值得进一步深入研究和临床推广使用（具体推荐意见总结见表2）。

共识顾问：周东（四川大学华西医院）、洪震（复旦大学附属华山医院）、Patrick Kwan（Monash University）

核心专家组：王学峰（重庆医科大学附属第一医院）、周列民（中山大学附属第七医院）、王群（首都医科大学附属北京天坛医院）、朱遂强（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、周健（首都医科大学附属三博脑科医院）

药物治疗专业委员会成员（按姓名拼音顺序排列）：操德智（深圳市儿童医院）、陈树达（中山大学附属第七医院）、陈文武（河南大学第一附属医院）、陈旭勤（上海交通大学附属儿童医院）、程继明（银川市第一人民医院）、戴园园（徐州医科大学附属医院）、狄政莉（西安市中心医院）、冯莉（中南大学湘雅医院）、冯占辉（贵州医科大学附属医院）、高志伟（南通大学附属医院）、龚守会（襄阳市中心医院）、笱玉兰（武汉市第一医院）、顾仁骏（新乡医学院第二附属医院）、郭珍立（湖北省中西医结合医院）、韩雁冰（昆明医科大学第一附属医院）、郝卫成（山西医科大学第二医院西院）、郝云鹏（吉林大学第一医院）、何素丽（汕头大学医学院第一附属医院）、胡小伟（苏州大学附属第一医院）、贾丽景（河北医科大学第二医院）、江佩芳（浙江大学医学院附属儿童医院）、景玮（山西白求恩医院）、李东（天津市儿童医院）、李玲（山东大学齐鲁医院青岛分院）、李强（贵阳市妇幼保健院）、李天富（首都医科大学三博脑科医院）、李杏（广西医科大学第一附属医院）、林华（首都医科大学宣武医院）、刘爱华（首都医科大学宣武医院）、刘鼎（中南大学湘雅三医院）、刘姝（海南医学院第二附属医院）、刘松岩（吉林大学中日联谊医院）、刘晓蓉（广州医科大学附属第二医院）、刘晓艳（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、刘学伍（山东第一医科大学附属省立医院）、刘亚青（兰州大学第二医院）、刘长青（首都医科大学附属北京朝阳医院）、卢强（北京协和医院）、罗蓉（四川大学华西第二医院）、马磊（空军军医大学第一附属医院）、马莎（云南省第一人民医院）、彭瑞强（厦门医学院附属第二医院）、尚伟（山东大学第二医院）、宋毅军（中国医学科学院血液病医院）、孙美珍（山西医科大学第一医院）、孙素真（河北省儿童医院）、孙文秀（山东第一医科大学附属省立医院）、唐丽瓯（青岛大学附属医院）、田鑫（重庆医科大学附属第一医院）、王海祥（清华大学玉泉医院）、王立瑶（沈阳市第五人民医院）、王梦阳（首都医科大学三博脑科医院）、王守磊（青海省妇女儿童医院）、王薇薇（北京大学第一医院）、王湘庆（中国人民解放军总医院第一医学中心）、王新施（温州医科大学附属第一医院）、王旭（首都医科大学附属北京儿童医院）、王勋（哈尔滨医科大学附属第一医院）、王莹（四川省人民医院）、王颖（兰州大学第一医院）、王赞（吉林大学第一医院）、王中原（南京大学医学院附属鼓楼医院）、魏文玺（呼和浩特市第一医院）、吴晔（北京大学第一医院）、吴原（广西医科大学第一附属医院）、肖小华（深圳市第二人民医院）、肖哲曼（武汉大学人民医院）、谢旭芳（南昌大学第一附属医院）、徐惠琴（温州医科大学附属第一医院）、徐建洋（淮安市第三人民医院）、徐三清（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、徐祖才（遵义医科大学附属医院）、许贤瑞（宁夏医科大学总医院）、薛红（贵州中医药大学第二附属医院）、鄢波（四川大学华西医院）、严雯（兰州市第一人民医院）、杨丽白（山西白求恩医院）、杨莉（首都医科大学附属北京天坛医院）、杨小枫（广州国家实验室）、易咏红（广州医科大学附属第二医院）、于云莉（贵州医科大学附属医院）、原丽英（中国医科大学附属第一医院）、岳伟（天津市环湖医院）、翟琼香（广东省人民医院）、张春青（陆军军医大学第二附属医院）、张鸿（中国医科大学附属盛京医院）、张建磊（河南大学淮河医院）、张锦凤（包头市中心医院）、张黎明（哈尔滨医科大学附属第一医院）、张宇昕（广东省人民医院）、赵虹（哈尔滨医科大学附属第四医院）、赵晶（南昌大学第二附属医院）、赵婷（河南省人民医院）、郑乃智（青岛市市立医院）、周克英（深圳市人民医院）、周珊珊（哈尔滨医科大学附属第一医院）、朱雷（安徽医科大学第二附属医院）、朱延梅（哈尔滨医科大学附属第二医院）

利益冲突声明 　所有作者无利益冲突。

参考文献略。

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