局灶性癫痫服用吡仑帕奈致皮疹病例报道并文献学习

癫痫是常见的慢性神经系统疾病之一，严重危害人类的身心健康，一些患者常常需要多种抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs）控制发作。2008年后上市的拉考沙胺（Lacsamide，LCM）、吡仑帕奈（Perampanel，PER）、卢非酰胺、瑞替加滨等药物被称为第三代 ASMs[1,2]。2021年1月，我国批准PER可用于≥12岁的局灶性发作患者（伴或不伴继发全面性发作）的添加治疗。多项研究报道，PER不良反应以疲乏、眩晕、精神及行为异常多见[3,4]。一组50例加用PER治疗儿童药物难治性癫痫的单中心前瞻性队列研究发现，仅有6例患儿（12%）观察到情绪烦躁、嗜睡不良反应[5]。检索相关文献，未见服用PER出现皮疹的报道。现将1例癫痫患者添加PER治疗后出现皮疹的诊治经过报道如下，以提高临床医生对PER不良反应的识别。

病例资料　患者，女，24岁。于2018年（20岁）无诱因突发身体向后倾倒，继发全身强直阵挛发作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS），于当地医院行头颅磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）检查：左额叶占位性病变，行手术治疗，术后病理报告：胶质瘤。出院后口服“丙戊酸钠，500 mg，每日两次”未再发作，3个月后自行停用“丙戊酸钠”。停药约18个月（2020年10月，当时孕4个月），患者于睡眠中突发“GTCS”，孕6个月时再次出现“GTCS”，因在孕期暂未用药。产后仍有发作，症状同上，遂就诊我院，行脑部MRI检查，左额叶软化灶。神经外科就诊，建议神经内科就诊控制癫痫发作。24小时视频脑电图监测提示：双侧额、颞区（左侧显著）可见尖波、尖慢复合波，给予口服左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）500 mg/d，逐渐加量至1 500 mg/d；患者出现情绪烦躁，仍有GTCS，遂缓慢加服LCM至200 mg/d，未再发生GTCS；但出现新的癫痫发作形式，表现为左侧面部抽搐，发作频率3次/月～4次/日，情绪不好时发作频繁。再次来院复诊，考虑新的癫痫发作与LCM可能相关，减量至150 mg/d，面部抽搐发作减少，LEV减量至1 250 mg/d，情绪烦躁缓解，并添加PER2 mg/晚，2周后加量至4 mg/晚，加量8天后患者双上肢出现红斑，其上有密集红色丘疹，不伴有发热、咳嗽。即就诊当地医院皮肤科，血常规检查均正常：白细胞 4.3×109 /L［正常值（3.5～9.5）×109 /L］，红细胞4.26×1012/L［正常值（3.8～5.1）×1012/L］，嗜酸性粒细胞百分率0.70%（正常值0.6%～4.9%），嗜酸性粒细胞绝对值0.03×109 /L［正常值（0～0.45）×109 /L］，嗜碱性粒细胞百分率0.20%（正常值0.2～1.4%）；胸片：未见异常；心电图：① 窦性心动过缓伴不齐；② ST下移；③ 异常心电图。追问患者诉服用其他药物时均未出现皮疹，PER加量至4 mg/晚，服用8天后出现皮疹。考虑可能为PER所致过敏，嘱暂停口服PER后密切观察皮疹变化。停药1周后随访患者，皮疹范围还有扩大，颈部、背部相继出现，并伴有小水泡、刺痒感，水泡处因刺痒、抓破后红肿。就诊我院皮肤科，考虑药疹，给予丙酸氟替卡松乳膏外用，皮疹仍未缓解，嘱继续皮肤科用药，随诊。患者诉停用PER 3周后皮疹缓解，1个月后皮疹完全消失，复查血常规、心电均图正常。期间LEV、LCM继续口服。

讨论　PER是一种选择性非竞争性α-氨基-3-羧基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPAR）拮抗剂，抗癫痫发作机制为：诱导AMPAR亚基发生构象变化，从而抑制其与谷氨酸结合，减少快兴奋神经递质释放[6,7]。一项基于6个随机对照研究的回顾性研究中，纳入诊断为原发性全面性强直阵挛发作（Primary generalized to tonic-clonic seizures，PGTCS），局灶性发作（Focal seizures，FS）和局灶进展为双侧强直-阵挛发作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的患者，所有入组患者予以PER作为添加治疗，研究发现FS和FBTCS患者添加治疗后所有发作均显著减少，无发作率高于安慰剂组（23.1% vs. 11.1%）[8]。另一项关于PER的双盲研究发现，在FBTCS或GTCS的受试者（n=858，年龄≥14岁）中，FBTCS组和GTCS组每4周癫痫发作频率分别下降66.7%和80.6%[9]。以上提示，PER可有效降低各种癫痫发作频率，也是药物难治性癫痫（尤其是发作类型为FS或FBTCS）患者作为添加治疗的有效选择之一。

PER相关不良反应报道较少。一项关于PER的单臂、Ⅲ期临床研究，89例使用PER单药治疗的局灶性癫痫发作患者中，每日4～8 mg治疗剂量时不良反应发生率为75.3%，最常见不良反应为眩晕，未见其他严重的不良反应报道。其他不同种族地区的患者使用PER治疗也有类似报道，最常见的不良反应仍为眩晕，其次为失眠[9]。

皮疹是ASMs（如卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪和苯巴比妥等含有芳香族基团药物）可能出现的严重不良反应之一，多出现于首次用药后2～8周内[10]，主要表现为肢体、躯干和（或）面部出现斑疹、斑丘疹（可伴发荨麻疹及脓疱），伴或不伴瘙痒，严重者可发生多形性红斑、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死溶解[11]，皮疹多于停药3天至2周后消退。与其他ASMs导致的皮疹相似，本例患者PER加量至4 mg/d后于第8天出现皮疹，但在停药1周后仍不消退，后期给予相应抗过敏药物治疗，皮疹仍不缓解，服用的其他药物LEV、LCM导致的皮疹也需要考虑。患者的皮疹在3周左右后稍有减轻，1个月后皮疹彻底消失。分析原因，可能与PER半衰期过长（105 h），约经过5个半衰期（21 d）在体内才能彻底清除有关。其他常引起药疹的ASMs如卡马西平等，一般停药后皮疹即开始缓解，而PER导致的皮疹在停药1周内还有加重趋势，表现为皮疹范围扩大，皮疹程度加重，尽管接受了抗过敏药物治疗，此时可能会干扰临床医生判断皮疹的发生原因。在停用PER三周后皮疹开始缓解，1个月后皮疹消失。依据世界卫生组织乌普萨拉监测中心药品-事件关联性评价方法进行评估，考虑该皮疹为PER所引起[12]。

LEV主要是通过与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A（SV2A）作用，调节突触前神经递质的释放和突触囊泡的胞外分泌功能[13,14]。不良反应主要为乏力、嗜睡、烦躁、易激动、神经质及情绪不稳等，多发生于服药初期，因而可以通过缓慢增加药量或减少加药剂量逐渐缓解。与上述研究相同，本例患者LEV加量至1 500 mg/d后出现情绪烦躁、易怒，减量至1 250 mg/d后情绪逐渐稳定。Arif等[15]研究发现约0.6%患者因LEV相关皮疹而停药，远低于其他ASMs的皮疹停药率（2.8%）。张夏婷等[16]报道了2例服用LEV后出现皮疹的患者，其中1例使用LEV单药治疗，另1例为添加治疗，皮疹的特点是：服药后1周内即出现红色斑疹、斑丘疹，停药3天至1周后皮疹消退。LEV的半衰期为6～8 h，约经过5个药物半衰期（30～40 h）后能彻底清除。本例患者皮疹出现、消退特征及后期随访，不考虑LEV导致的皮疹。

LCM也是一种新型的ASMs，具有良好的治疗效果和耐受性，与其他药物联合使用不会产生明显的药代动力学相互作用，被批准为成人、儿童局灶性癫痫单药和添加治疗[17]。LCM最常见的不良反包括头晕、恶心、呕吐、复视，通常在滴定期内发生[18,19]。Biton等[20]研究发现，相对于安慰剂组，LCM引起的皮疹发生率并没有增加，在不同剂量的LCM组中也没有发现皮疹发生率的显著差异（200 mg，1.5%；400 mg，3.4%；600 mg，3.4%），未发现1例严重的皮疹不良反应。本例患者的皮疹出现在服用LCM 2个月后，而且是在LCM减量过程中出现，结合后期停用PRM后皮疹消失，因此我们认为LCM与皮疹发生的关系不大。检索文献，未见LCM导致皮疹停药后皮疹消退时间的相关研究。随访我中心1例局灶性癫痫发作患者，当地曾给予LCM口服，服用3天后患者出现皮疹，停药3天皮疹即消失；就诊我院后给予LCM口服，增量至每天100 mg服用3天时，患者再次出现皮疹，表现为：肢体出现红色斑疹，即考虑为药物所致、嘱停药，停药后3天皮疹消失。

本例患者药物基因检测报告结果提示，HLA-B*1502、3801、5801等人类白细胞抗原位点均未见突变，提示该患者使用卡马西平等药物后出现皮疹的风险较低。PER导致皮疹相关的基因位点尚不清楚，PER导致的皮疹可能与HLA-B等传统基因突变无关，是否与其他未知基因突变相关仍需进一步研究。此外，该患者LEV等位基因HLA-A*11:01突变为阳性，提示患者服用LEV后产生精神症状（易怒、幻听、妄想等）风险较高；患者服用LEV加量至1 500 mg/d时出现情绪烦躁，减量后症状逐渐缓解。该基因突变是否会导致ASMs相关皮疹未见相关报道。

PER因其独特的药代动力学特点，仅需每天晚上入睡前口服药物即可实现控制癫痫发作，服药的便捷大大提高了癫痫患者治疗的依从性，低剂量起始、缓慢加量及睡前给药有助于减少PER不良反应的发生[21,22]。临床医生需熟悉PER导致皮疹消失慢的特点，针对皮疹给予相应的处理，避免严重的药物不良反应发生。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。

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