阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗癫痫共病失眠的临床疗效和安全性研究

目的　探讨阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗癫痫共病失眠患者的临床疗效和安全性。方法　收集2021年12月—2022年10月于山西医科大学附属第一医院神经内科门诊就诊的癫痫共病失眠患者69例。随机将患者分为对照组34例和观察组35例。对照组患者口服右佐匹克隆片1.5～3 mg（3～5次/周），观察组口服阿戈美拉汀片25 mg（1次/日）加右佐匹克隆片1.5～3 mg治疗（3～5次/周）。两组患者在研究期间保持原有的抗癫痫发作药物治疗方案不变，疗程12周。采用匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、失眠严重指数量表（Insomnia severity scale，ISI）、患者健康问卷抑郁量表（Patient health questionnaire-9，PHQ-9）、广泛性焦虑量表（Generalized anxiety disorder-7，GAD-7）比较两组患者在治疗前及接受治疗4、12周主观睡眠质量、失眠严重程度、抑郁及焦虑症状的差异。统计治疗前后患者癫痫发作次数变化来评价癫痫控制情况，并记录两组患者服药期间的不良反应。结果　治疗4、12周后两组PSQI、ISI、PHQ-9、GAD-7评分较治疗前明显下降，观察组在治疗后第4、12周PSQI、ISI、PHQ-9、GAD-7评分较对照组明显减低（P<0.05）。不良反应发生率对照组13.33%、观察组15.63%。结论　阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗能显著提高癫痫患者主观睡眠质量、减轻失眠严重程度，并可缓解患者抑郁焦虑情绪，具有良好的安全性。

中国约有近1 000万癫痫患者[1]。睡眠障碍是癫痫常见的共患病之一，成人癫痫患者睡眠障碍的发生率约为普通人群的2～3倍[2]，严重影响患者的精神心理、日常工作生活等方面。因此早期诊断并进行合理性治疗对于提高癫痫共病睡眠障碍患者的生活质量是重要的，应引起临床医生的广泛重视。

癫痫与睡眠间关系密切，早在上世纪90年代许多研究者对两者之间的关系进行了深入研究。痫性发作可引起睡眠觉醒周期紊乱，导致睡眠质量下降、睡眠结构紊乱[3]。而睡眠障碍是癫痫发作的诱发因素之一[4]，可增加癫痫发作频率及严重程度，长期睡眠不佳还会降低癫痫患者的认知功能[5]，癫痫共病睡眠障碍还加重患者焦虑抑郁症状[6]。此外，抗癫痫发作药物对于睡眠结构也会产生影响[7]，因此临床医生在选用抗癫痫发作药物时应兼顾不加重睡眠障碍的原则。

癫痫共患失眠在临床上主要为非药物及药物治疗。认知行为疗法是非药物治疗的主要手段之一，虽然多项研究证实其治疗失眠的有效性[8-9]，但认知行为疗法在临床使用率较低，实施治疗存在一定局限性。因此，目前治疗癫痫共患失眠主要方案仍为药物治疗。右佐匹克隆是一种常见的非苯二氮䓬类药，它能够有效地缩短入睡潜伏期、增加睡眠总时间、降低夜间觉醒和早醒的频次[10]，在失眠患者中有广泛应用。但对于慢性失眠患者来说，失眠病程较长，右佐匹克隆单药治疗作用效果往往不显著，尤其是对于合并有抑郁、焦虑症状的患者，使用受到一定限制。因此，积极寻找疗效更佳的联合治疗方法对于慢性失眠患者的临床治疗意义重大。阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂，它能够使昼夜节律再同步化，有效改善睡眠质量并增加睡眠连续性，同时还可拮抗5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）2C受体，表现出强大的抗抑郁作用[11]。目前关于阿戈美拉汀改善睡眠作用的研究多是在抑郁障碍患者中进行，尚未见针对癫痫共病失眠患者的研究。本研究以单用右佐匹克隆作为对照，探讨阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗癫痫共病失眠患者的临床有效性及安全性。

1.1   资料来源

收集自2021年12月至2022年10月在山大一院神经内科门诊诊治的癫痫共病失眠的患者为研究对象，符合纳入及排除标准的患者共69例。该研究获得山西医科大学第一临床医学院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：① 受试者年龄在18～65周岁之间；② 符合2017年国际抗癫痫联盟的癫痫诊断；③ 正规服用抗癫痫发作药物半年以上，且近3个月药物剂量稳定；④ 符合《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》[12]慢性失眠的诊断且PSQI>7分；⑤ 受试者入组前1周未口服任何安眠和抗精神疾病药物；⑥ 入组前患者血常规、肝肾功、电解质及心电图检查均为正常；⑦ 均签署知情同意书。

排除标准：① 乙型肝炎、丙型肝炎、乙肝病毒携带者和丙肝病毒携带者、肝功能不全者；② 妊娠期或哺乳期妇女；③ 合并有严重心、肝、肾等慢性基础疾病患者；④ 对研究药物过敏；⑤ 有严重精神疾病及家族史。

1.2   治疗方法

将纳入本研究的患者随机分为对照组及观察组，对照组34例、观察组35例。收集两组患者的人口统计学资料，包括姓名、年龄、性别、癫痫病程、癫痫发作类型、抗癫痫发作药物使用、癫痫发作频率。对所有入组患者完成主观睡眠质量、失眠严重程度、抑郁焦虑的基线评估，并记录所有患者入组前3个月的癫痫发作次数。

研究过程中，使用以下两种药物：右佐匹克隆片（由江苏天士力帝益药业有限公司生产，药材规格为3 mg）；阿戈美拉汀片（由江苏豪森药业集团有限公司生产，药材规格为25 mg）。对照组口服右佐匹克隆片1.5～3 mg（3～5次/周，按需服用），睡眠口服；观察组口服阿戈美拉汀片25 mg（1次/日）和右佐匹克隆1.5～3 mg（3～5次/周，按需服用）治疗，睡眠口服。两组患者在研究期间均保持原有的抗癫痫发作药物治疗方案不变，观察时间为12周。在治疗过程中两组患者均不再联用其他催眠药物或具有催眠效应的抗抑郁药物。

1.3   疗效及安全性评定

① 睡眠情况：通过PSQI、ISI量表评估两组患者治疗前及治疗4周、12周后的主观睡眠质量及失眠严重程度；② 抑郁和焦虑状况：采用PHQ-9、GAD-7量表评估患者治疗前及治疗后4、12周的抑郁、焦虑程度；③ 癫痫发作频率：规定发作频率为近3个月的发作次数，记录治疗前及治疗后的癫痫发作次数变化；④ 不良反应评估：所有受试者在治疗结束后复查血常规、肝肾功、电解质化验及心电图检查，并观察患者在研究期间药物不良反应的发生情况。

1.4   统计学方法

采用SPSS 26.0数据统计分析软件对数据进行分析。呈正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组内各时间点比较采用重复测量方差分析，组间对比采取独立样本t检验；计数资料以例数和百分比n（%）表示，采用χ2检验。癫痫发作频率为非正态分布，以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1   两组患者基线临床资料比较

本次研究共纳入患者69例，将入组患者随机分为对照组和观察组。在研究过程中对照组失访2例、无效自行退出1例，因上夜班无法按时服药要求退出研究1例；观察组失访1例、因药物价格昂贵自行停药2例。最终共有62例受试者完成研究，其中对照组30例、观察组32例。在年龄、性别构成、癫痫病程、发作类型、抗癫痫发作药物治疗方案方面，两组相比差异无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

2.2   两组PSQI、ISI评分比较

治疗前两组患者PSQI评分比较差异无统计学意义（P=0.923）；治疗4周后，两组患者PSQI评分与治疗前相比均有降低，差异有统计学意义（P均<0.05），观察组相较于对照组降低更显著，两组间差异有统计学意义（P=0.008）。治疗12周后两组患者PSQI评分差异与治疗前相比显著降低，差异有统计学意义（P均<0.05），观察组评分显著低于对照组，两组间比较有统计学意义（P=0.018）。见表2。

治疗前两组患者ISI评分比较差异无统计学意义（P=0.756）；治疗4周后，两组患者ISI评分与治疗前相比均有降低，差异有统计学意义（P均<0.05），观察组相较于对照组降低更显著，两组间差异有统计学意义（P=0.044）；治疗12周后两组患者ISI评分差异与治疗前相比显著降低，差异有统计学意义（P均<0.05），观察组评分显著低于对照组，两组间比较有统计学意义（P=0.006）。见表2。

2.3   两组PHQ-9、GAD-7评分比较

治疗前，两组患者PHQ-9和GAD-7评分差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗4、12周后，两组患者PHQ-9和GAD-7评分均分别低于同组治疗前，差异有统计学意义（P均<0.05）；观察组患者治疗4、12周后PHQ-9评分均分别低于同期对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）；观察组患者治疗4、12周后GAD-7评分均分别低于同期对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

2.4   癫痫发作频率的比较

经过12周的治疗，对照组及观察组癫痫发作频率较治疗前减少，差异具有统计学意义（对照组：Z=−4.206，P<0.01；观察组：Z=−4.123，P<0.01）。两组治疗前及治疗后发作频率组间比较无统计学差异（治疗前：Z=−0.659，P=0.510；治疗后：Z=−0.635，P=0.526）。见表3。

2.5   不良反应比较

治疗期间两组均发生不同程度的不良反应，均可耐受，未经过特殊处理均自行逐渐缓解。其中对照组患者出现的不良反应包括：头晕（1例）、嗜睡（2例）、消化道不适症状（1例），对照组总不良反应发生率为13.33%。观察组患者出现嗜睡2例，胃肠道不适2例，肝功能异常1例，观察组总不良反应发生率为15.63%。对照组和观察组患者总体不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

癫痫是一种中枢神经系统慢性发作性疾病，长期癫痫发作易共患其他慢性疾病。睡眠参与维持人体正常生理功能，睡眠欠佳对于日常生活质量的影响较大。睡眠障碍是癫痫常见的共患病之一，两者可共存并相互影响。与正常人相比，癫痫共病睡眠障碍风险较高，有研究指出癫痫患者睡眠障碍的发生率是普通人群的2倍左右[2]。近年来，癫痫与睡眠之间的关系受到了越来越多的临床关注，一方面，痫性发作及发作间期痫样放电会影响癫痫患者的睡眠结构、睡眠效率。另一方面，睡眠是癫痫发作及发作间期痫样放电的诱发因素之一，睡眠剥夺增加发作间期痫样放电的检出率[13]。此外，长期睡眠障碍还会降低癫痫患者的认知功能[5]。睡眠质量与癫痫患者生活质量息息相关，因此在控制患者癫痫发作的同时应兼顾改善睡眠质量，癫痫患者的睡眠问题应成为临床医生关注的重点。

成年癫痫患者共患失眠的患病率为28.9%～74.4%[14]。对于失眠的治疗，临床上主要为非药物及药物治疗，非药物治疗的方法主要是认知行为疗法，但其在临床治疗实施方面存在诸多不便，因此目前对于癫痫共患失眠的主要治疗仍为药物治疗[12]。苯二氮䓬类药物催眠、抗焦虑及抗惊厥作用显著[15]，可改善失眠患者的入睡困难、增加总睡眠时间，但该类药物改变患者正常的睡眠结构，且存在诸多不良反应，例如戒断症状和反跳性失眠[16]，故在癫痫患者中不作为首选。

右佐匹克隆片为非苯二氮䓬类药物，起效迅速，被批准用于入睡困难及睡眠维持障碍的治疗[17]。其可缩短入睡潜伏期、增加睡眠时间、提高患者睡眠效率，且药物半衰期适中、口服生物利用度高及药物依赖的风险低[18-19]。但对于慢性失眠患者来说，失眠病程较长，右佐匹克隆单药治疗作用往往不能达到理想效果，尤其是对于合并有抑郁、焦虑症状的患者，使用受到一定限制。因此，积极寻找疗效更佳的联合治疗方法对于慢性失眠患者的临床治疗意义重大。阿戈美拉汀通过激活褪黑素受体可同步调节昼夜节律，改善夜间睡眠质量和日间功能。Tchekalarova等[20]研究发现阿戈美拉汀治疗可恢复褪黑素缺乏大鼠模型的昼夜节律、纠正睡眠结构及睡眠-觉醒周期紊乱，并增加了脑源性神经营养因子在海马中的表达。Mi等[21]纳入30例重度抑郁症患者为研究对象，探索阿戈美拉汀对重度抑郁症患者睡眠的影响，研究中使用多导睡眠图检查客观评估患者睡眠情况，结果表明阿戈美拉汀的使用显著增加睡眠总时间、提高患者睡眠效率，非快速眼动期（Non-rapid eye movement，NREM）Ⅱ期、NREM Ⅲ期及快速眼动期睡眠占比增加，且入睡后觉醒次数减少。一项研究[22]调查了抑郁症患者经阿戈美拉汀治疗后睡眠纺锤波的变化，给予15例抑郁症患者阿戈美拉汀（25～50 mg/日）治疗8周后，多导睡眠图检查提示睡眠纺锤波密度增加、睡眠碎片化减少、睡眠连续性得以改善。Zajecka等[23]进行的一项包括511例受试者的多中心随机双盲对照试验显示，与安慰剂组相比，阿戈美拉汀在改善患者主观睡眠的方面发挥显著有益作用。

在我们的研究中，对照组在抗癫痫发作药物基础上单独应用右佐匹克隆治疗，随访4、12周后PSQI、ISI评分较治疗前基线水平均下降，观察组患者予以阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗，随访4、12周后PSQI、ISI评分较治疗前基线水平均下降。两组患者主观睡眠质量及失眠程度较前有一定的改善，说明两种治疗方案均可在一定程度上发挥改善癫痫患者睡眠的作用。与对照组相比，随访4、12周后观察组患者主观睡眠质量及失眠程度改善显著，两组组间比较差异显著，由此可见阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗对于改善睡眠的疗效上有更显著的优势。

癫痫共患抑郁焦虑患病率较高，长期睡眠障碍患者也往往共患抑郁焦虑情绪，抑郁、焦虑情绪对于癫痫患者癫痫发作的控制及失眠症状的改善不利，这提示我们在临床规范化诊治中须关注患者心理及情绪变化。阿戈美拉汀通过拮抗5-HT2C受体，增强前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递，表现出强大的抗抑郁作用[24]。Cipriani A等[25]的研究探讨21种常用的抗抑郁药物治疗抑郁症患者的疗效及安全性的荟萃分析表明，阿戈美拉汀、艾司西酞普兰等药物的有效性较其他抗抑郁药物更好。魏昆岭等[26]在比较阿戈美拉汀与帕罗西汀治疗抑郁症伴失眠症状的临床研究中发现，阿戈美拉汀治疗抑郁症较帕罗西汀起效更快、抗抑郁效果更强。梁炜等[27]比较不同剂量组阿戈美拉汀治疗广泛性焦虑障碍的短期疗效发现，阿戈美拉汀疗效优于丁螺环酮。本研究发现对照组患者治疗后PHQ-9、GAD-7评分较治疗前均有一定程度上的降低，这表明右佐匹克隆单药治疗组患者在主观睡眠质量及失眠症状得以改善的同时，抑郁焦虑情绪也有缓解。在第4、12周末组间比较，观察组较对照组评分降低更显著，说明阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗对于改善患者焦虑抑郁情绪临床疗效更显著。

多项基础研究报道阿戈美拉汀的抗惊厥作用。Aguiar等[28]早在2012年发现阿戈美拉汀在戊四唑及毛果芸香碱诱发的癫痫小鼠模型中有抗惊厥作用。Ethemoglu等[29]研究阿戈美拉汀在青霉素诱导的癫痫模型中的慢性抗惊厥作用，结果表明50 mg / kg阿戈美拉汀给药降低了青霉素引起的神经元超同步放电的峰值频率。Azim等[30]报道了阿戈美拉汀在戊四唑诱导的小鼠癫痫模型中的抗惊厥作用，他们发现阿戈美拉汀（10 mg/kg，口服）有效减轻癫痫发作的严重程度；此外，阿戈美拉汀预处理显著降低了小鼠皮质和海马丙二醛水平，并提高了谷胱甘肽水平，由此推测其抗惊厥作用与抗氧化应激有关。Tchekalarova等[31]在2017年的研究表明阿戈美拉汀减轻癫痫持续状态诱导的神经元丢失。在临床中尚未见到关于右佐匹克隆抗癫痫发作作用的报道。尽管以上基础研究证实了阿戈美拉汀的抗惊厥作用，但临床上暂无有关于阿戈美拉汀对癫痫患者癫痫发作影响的研究文献。我们研究发现经过12周治疗，对照组及观察组癫痫发作频率均减少，但两组组间比较无统计学差异，我们推测经过治疗后两组患者睡眠及抑郁焦虑症状的改善对于癫痫发作控制有益，尚需要更高质量临床研究明确阿戈美拉汀在癫痫中的治疗作用。

研究表明右佐匹克隆常见的不良反应包括头晕、嗜睡、恶心、乏力及轻度消化系统不适症状[32]，以上症状轻微且持续时间短，一般不会对患者的日常生活产生影响。有研究发现阿戈美拉汀治疗引起的消化道不适症状、头痛头晕、性功能障碍、体重改变等不良反应较少见，其耐受性良好、撤药反应小[33]。在我们的研究过程中，两组患者在研究期间出现的不良反应临床表现较轻，且均可耐受，组间不良反应发生率无统计学差异，头晕、嗜睡、胃肠道症状未经过特殊处理均自行缓解。观察组出现1例肝功能轻度升高，门冬氨酸氨基转移酶升高（49 U/L，检验正常范围为0～40 U/L），2周后复查恢复正常范围。

综上所述，阿戈美拉汀联合右佐匹克隆治疗显著改善睡眠质量、减轻失眠严重程度，且可缓解抑郁焦虑情绪，可为癫痫共病失眠的临床治疗提供新选择。值得注意的是，在临床使用阿戈美拉汀中需关注它对肝功能损害的情况。

本研究存在局限性。首先，研究纳入的研究对象较少，未来需进一步扩大样本量，设计更严谨的临床试验评估该联合方案的长期疗效及安全性；第二，睡眠问题常影响患者认知功能，本研究缺少对患者认知功能的评估，以后的研究需要评估不同的治疗方案对失眠患者认知功能影响的差异；第三，因条件受限未进行多导睡眠图检查，仅有主观睡眠质量的评估，缺乏客观睡眠情况的评估，未来的研究需增加多导睡眠图检查进行进一步研究。

利益冲突　所有作者无利益冲突。

参考文献略。

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