立体定向脑电图引导下射频热凝消融治疗结节性硬化相关癫痫的研究

目的　研究立体定向脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）引导下射频热凝消融（Radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）治疗结节性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）相关癫痫的治疗效果，并探讨SEEG引导下RF-TC的治疗反应对后续手术治疗效果的预测。方法　回顾性分析2014年1月—2023年1月于清华大学玉泉医院神经外科进行SEEG二期评估的TSC患者，选择SEEG监测完成后进行了RF-TC的患者，研究RF-TC后患者的发作控制情况，根据RF-TC治疗结果将患者分为RF-TC治疗有效组和无效组，比较两组患者SEEG后外科手术效果，来探讨RF-TC治疗对手术效果的预测。结果　59例TSC患者入组，53例（89.83%）患者进行了基因筛查，其中TSC1阳性28例（52.83%）、TSC2阳性21例（39.62%）、阴性4例（7.54%），其中新生突变33例（67.34%）。SEEG电极置入侧别：9例左侧半球置入、13例右侧半球置入、37例双侧半球置入。RF-TC后3个月无发作37例（62.71%）、6个月无发作31例（52.54%）、12个月无发作29例（49.15%）、24月以上无发作20例（39.21%）。11例患者在RF-TC后发作减少75%以上，余11例患者在RF-TC后发作变化不明显。RF-TC有效组48例（81.35%）、无效组11例（18.65%）。22例RF-TC有效组患者在局灶性切除后激光消融后19例无发作（86.36%）。10例无效组患者在局灶性切除或激光消融后5例无发作（50%），两组间差异具有统计学意义（P<0.05）。结论　研究显示SEEG引导下RF-TC对TSC相关癫痫是一种安全且有效的兼具诊断和治疗的诊疗手段，可以辅助指导未来切除性手术策略的制定并判断预后。

结节性硬化综合征（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种多系统、常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，发病率为1/13 000~1/6 000[1]，中国约有140 000例TSC患者[2]。这些患者中约85%携带TSC1或TSC2基因的致病性变异，TSC1基因位于染色体9q34，编码错构瘤蛋白，TSC2基因位于16p13.3，编码结节蛋白[3]。TSC在神经系统中的临床表现主要包括癫痫发作、精神障碍和智力障碍[2-3]。癫痫是最常见的神经系统表现，发生在80%～90%的TSC患者中[4]，其中超过一半的患者发展为药物难治性癫痫[5-7]。这些患者的癫痫手术已被证明可得到50%～60%的癫痫发作控制，并随后改善患者生活质量和神经认知功能[8-9]。然而，TSC的术前评估存在许多困难，癫痫手术的主要挑战是识别致痫结节。绝大多数TSC患者的皮质结节不是一个，多个皮质结节存在于一侧或双侧半球，大多数皮质结节与癫痫放电和癫痫发作无关[10]。因此，在TSC患者中，经常需要有创性颅内电极脑电图来确定致痫结节以及致痫结节的切除范围[11]。

立体定向脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）引导下射频热凝消融术（Radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）通过对癫痫发作起始区（Seizure onset zone，SOZ）进行靶向射频热凝消融术来控制癫痫发作[12]。研究发现，SEEG引导下RF-TC在脑皮质发育不良、脑室周围结节性异位症、下丘脑错构瘤均有一定疗效，尤其适用于脑室周围结节性异位症、下丘脑错构瘤引起的癫痫。TSC引起的癫痫在影像上表现为多个病灶，且常伴有多结节放电，SEEG对TSC引起的癫痫有其独到的优势。基于这些研究，本研究回顾分析通过SEEG引导下RF-TC治疗TSC相关癫痫的效果，并探讨SEEG引导下RF-TC治疗反应对后续手术治疗效果的预测。

1.1   临床资料

回顾性纳入2014年1月—2023年1月在清华大学玉泉医院神经外科采用SEEG引导下RF-TC治疗TSC相关癫痫的患者。纳入标准：① 符合最新TSC诊断的国际标准[13]，经过无创性术前评估检查不能确定致痫结节；② 进行了SEEG电极植入，且电极植入后根据SEEG结果进行至少1次射频热凝毁损；③ 热凝后随访时间超过1年；④ 患儿或患儿监护人知情并同意参加本研究。术前评估资料包括：详细的病史、头部3T磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）检查、脑正电子发射计算机断层显像（Positron emission tomography computed tomography，PET-CT）检查、长程视频脑电图监测及神经心理检查。本研究通过清华大学玉泉医院医学伦理委员会批准（批准文号：KY2023-079-01）。

1.2   SEEG电极置入及记录

SEEG电极的埋置方法为由华科精准（北京）医疗科技有限公司生产的Sinovation机器人引导下的立体定向电极置入[13]。根据术前评估资料设计SEEG电极置入方案。电极置入术后立即行薄层CT扫描，将术后CT与术前T1-3D MRI图像自动配准融合，导入Sino软件，从而得到每根电极每个触点的坐标。患者 SEEG 电极置入后进行长程视频脑电监测，采用 256 导联日本光电脑电图仪（Nihon-Kohden，日本）进行记录，采样频率2 000 Hz。

1.3   射频热凝消融术

SEEG记录3次以上惯常发作后行大脑皮质电刺激，结合发作间歇期和发作期SEEG特点及症状学、影像学结果确定发作起始区和癫痫扩散区域，去除靠近血管的电极触点，确定热凝电极触点。射频热凝毁损过程同步记录其余非毁损触点脑电图信号。电极触点接入射频热凝毁损仪前均进行电阻测定，电阻在5 kΩ以下。射频热凝参数：同根电极相邻两触点热凝，功率为10W，持续时间30 s。RF-TC后继续监测脑电图24 h以上，拔除电极后1周内复查头部MRI。图1为病例1射频毁损过程及热凝后头部MRI结果。

图 1     SEEG 引导下RF-TC

a. 头部MRI T2 Flair冠状位显示右颞多发结节及电极路径；b. SEEG电极置入在3D个体脑表面位置；c. RF-TC后7天（电极拔除后3天）头部MRI结果，右颞热凝毁损后改变及周围脑组织水肿；d. RF-TC后1年复查头部MRI，右颞热凝毁损后改变

1.4   随访及预后

RF-TC后3、6 个月以及1年门诊复查，包括脑电图和头部MRI。预后采用Engel分级标准进行评估，其中I级：发作完全消失或仅有先兆发作；Ⅱ级：发作极少（≤3次/年）；Ⅲ级：发作>3次/年，但发作减少≥75%；Ⅳ级：发作减少<75%。RF-TC治疗有效组包括Engel I、Ⅱ和Ⅲ级患者，RF-TC无效组为Engel Ⅳ级患者。

1.5   统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用 Fisher’s精确检验， P<0.05为差异具有统计学意义。

共纳入59例患者，其中男34例、女25例。53例（89.83%）患者进行了基因筛查，其中TSC1阳性28例（52.83%）、TSC2阳性21例（39.62%）、阴性4例（7.54%），其中新生突变33例（67.34%）。起病年龄0.3～156.0月龄（中位数12月龄），SEEG时年龄2.08～29.42岁（中位数4.92岁）。患者发作频率：每天发作45例，每周发作10例，每个月发作4例。局灶性发作50例，痉挛发作9例（15.25%）。头皮脑电图间歇期放电可以辅助定侧/定位23例（38.98%）、发作期脑电图起始可以辅助定侧/定位51例（86.44%）、发作期症状定侧/定位27例（45.76%）。SEEG电极置入侧别：9例左侧半球置入、13例右侧半球置入、37例双侧半球置入。电极置入数量7～17根，平均11.74根；电极置入触点数量86～238个触点，平均149.34个触点。详见表1。

2.1   SEEG结果及RF-TC范围确定

根据SEEG发作期起始是否局灶分为：发作起始于单结节38例（64.4%）、单侧多结节起源14例（23.73%）、双侧多结节起源7例（11.86%）。结合SEEG间歇期放电、颅内电极皮层电刺激结果确定RF-TC毁损范围：包括发作起始结节，持续性癫痫样放电结节。

2.2   RF-TC临床疗效及其相关不良事件

所有患者随访时间12～81个月，随访超过24个月51例患者，截止2023年12月31日末次随访，共21例患者无发作（35.59%）。RF-TC后3个月无发作37例（62.71%），6个月无发作31例（52.54%），12个月无发作29例（49.15%），24～81个月无发作20例（39.21%）。11例患者在RF-TC后发作减少75%以上，余11例患者在RF-TC后发作变化不明显。RF-TC有效组48例（81.35%），RF-TC无效组11例（18.65%）。

59例患者RF-TC过程顺利，热凝过程及热凝后均无手术并发症，部分患者热凝过程有一过性视觉先兆、一侧肢体麻木，热凝结束后消失；3例患者在RF-TC后出现一侧肢体或手无力现象，均在RF-TC后3～7天恢复至术前。拔除电极后3天复查头部MRI未见明显出血（图1）。

2.3   RF-TC疗效与患者手术预后分析

58例患者通过RF-TC、外科手术切除结节或头部MRI引导下LITT治疗后45例无发作（76.27%）。在48例RF-TC有效患者中，RF-TC后21例无发作未进行进一步的外科手术治疗，余27例患者中，1例患者因多结节起源未进行外科进一步手术治疗，2例出现其它结节起源发作待再次评估，2例复发后待手术，余22例患者进行局灶性单结节或多结节切除或LITT，术后19例无发作（86.36%）。11例RF-TC后无效患者，1例为多结节起源不能进行切除性手术，余10例患者进行了局灶性单结节或多结节切除或LITT，术后5例无发作（50%），两组之间有显著性差异（P<0.05）。

TSC 是一种累及多个器官的遗传性疾病，癫痫发作是其常见神经系统表现。手术切除致痫结节是治疗TSC相关难治性癫痫的有效手段。对于难以定位的TSC相关癫痫患者，SEEG具有独到优势，在定位致痫结节的同时还可以对致痫结节进行热凝消融来观察疗效。虽然切除手术已应用于 TSC 癫痫患者并取得了良好的疗效，但SEEG引导下RF-TC对TSC相关癫痫的疗效尚需要探索。本研究报道59例TSC相关癫痫患者SEEG 引导下RF-TC治疗后的结果，证实SEEG 引导的射频热凝疗法是一种安全且有效的技术，80%以上患者发作有改善，RF-TC后短期无发作率在60%以上，1年无发作率49.15%，2年以上无发作率39.21%。

在对非侵入性术前评估后仍不能明确发作起源，则必须进行颅内电极记录[14]。头部MRI发现可疑单个病灶多预示经颅内电极后致痫灶定位更明确[15]。然而，TSC患者几乎均存在多个皮质结节，因此在TSC相关难治性癫痫患者中更多地使用颅内电极记录。SEEG通过立体定向技术在双侧半球多个脑区置入多根电极，从三维空间记录癫痫发作，其具有微创、耐受性好、并发症少等优点，可不受解剖位置的限制，多个结节置入电极，到达深部或大脑半球内侧面及脑沟裂的结节，能更好地诠释解剖电临床关系。结合本研究数据，通过SEEG指导的癫痫外科治疗，治疗无发作率为76.27%，SEEG可能更适于TSC所致难治性癫痫的术前评估[13]。

SEEG引导的RF-TC是一种区域性治疗，虽然毁损范围与头MRI引导下的RF-TC毁损比没有优势。但LITT无法在同一立体定向技术中获取患者的颅内脑电图信号，以确定致痫区，只适用于致痫病灶明确的较小病变。对于致痫结节不明确的局灶性难治性癫痫患者来说，SEEG引导下RF-TC以定位致痫结节为主，热凝毁损致痫结节治疗为辅更具临床实用性。本研究数据显示RF-TC后发作有改善患者通过局灶性单结节或多结节切除或LITT后无发作率明显高于RF-TC无效组。且SEEG引导下RF-TC可以在不同脑区、双侧半球多结节热凝，在热凝发作起始结节的同时，可以热凝有脑电图发作的结节、间歇期持续或频繁癫痫样放电的潜在致痫结节。

本研究尚存在一定局限性，自启动RF-TC研究至今，本研究的RF-TC方案做法有所改变。事实上，在最初的2年里，SEEG引导下的射频消融治疗主要在发作起始皮质结节，随着随访的延长，本研究发现部分患者原有发作控制，而出现其它皮质结节起源的发作。因此，近几年RF-TC范围除了发作起源结节还包括了发作间歇期放电明显或持续存在的皮质结节。

综上，本研究通过观察SEEG引导下RF-TC在59例TSC相关难治性癫痫患者中的治疗效果，证实了SEEG在TSC相关难治性癫痫定位的价值及RF-TC在TSC相关难治性癫痫治疗的有效性和安全性，并可以指导未来切除性手术策略的制定并判断预后。

利益冲突声明 　所有作者无利益冲突。

参考文献略。

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