难治性癫痫（1 ~ 10岁）全营养配方食品临床试验技术指导原则（草案）
中国抗癫痫协会生酮饮食专业委员会
执笔
操德智#（深圳市儿童医院），叶园珍#（深圳市儿童医院），孙丹#（武汉儿童医院），张捷#（北京大学第一医院），刘智胜（武汉儿童医院），张月华（北京大学第一医院），姜玉武（北京大学第一医院），杨光（解放军总医院第一医学中心），邹丽萍（解放军总医院第一医学中心），杨志仙（北京大学人民医院），吉萍（深圳北京大学香港科技大学医学中心），伍焰冰（深圳市儿童医院），秦炯（北京大学人民医院），廖建湘（深圳市儿童医院）
#共同第一作者
通信作者：秦炯，Email：qinjiong@263.net；廖建湘，Email：epilepsycenter@vip.163.com
引用本文：中国抗癫痫协会生酮饮食专业委员会. 难治性癫痫（1 ~ 10岁）全营养配方食品临床试验技术指导原则（草案）. 癫痫杂志, 2024, 10(3): 211-215. doi: 10.7507/2096-0247.202403011
正 文
1 使用原则
生酮饮食疗法（Ketogenic diet therapy，KDT）是一种脂肪高比例，碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适个体营养需求的饮食治疗技术[1-2]。本指导原则适用于1～10岁难治性癫痫及癫痫发作的特定全营养配方食品临床试验。
本指导原则主要包括临床试验的试验目的、研究参与者选择、退出和终止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为难治性癫痫全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导[3]。
本指导原则是难治性癫痫全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。除《特殊医学用途配方食品注册管理办法》[4]、《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》[5]、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[6]等相关法规文件中所规定的，不要求申请人必须强制执行。若申请人根据所申请注册难治性癫痫全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的研究设计，且能够有充分的科学依据说明其科学性和合理性，符合医学伦理，同样可进行临床试验研究并获得认可[3]。
本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表食品药品监管部门当前的观点和认识，根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。鼓励申办者、研究者与食品药品监管部门积极沟通和讨论，促进我国儿科饮食治疗难治性癫痫食品的研发，满足癫痫饮食治疗食品需求。
2 试验目的
难治性癫痫全营养配方食品是为满足难治性癫痫研究参与者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品[3]。产品配方特点是在1～10岁年龄段全营养配方食品基础上，依据癫痫的病理生理特点，对营养素的特殊需要适当调整，可以作为单一营养来源满足癫痫发作研究参与者的营养需求[3]。试验目的主要是：评价饮食疗法所用食品对不同病因导致的难治性癫痫、癫痫综合征和癫痫持续状态的安全性、营养充足性和治疗效果。
2.1 安全性研究
主要识别产品使用过程中由产品本身及放置营养管等造成的不良反应，以及产品和（或）相关的其他不良事件或严重不良事件。
安全性评价包括低血糖、酸中毒、腹泻、便秘、高甘油三酯、高胆固醇、泌尿系结石等副作用。
2.2 营养充足性研究
验证产品是否能为癫痫及癫痫发作研究参与者提供合理、有效的营养素，维持良好的代谢状况或生活质量，维持人体所需各种营养成分的平衡。临床研究重点观察癫痫和癫痫发作研究参与者体重、生化指标、血液营养学指标或机体成分的改善。
营养充足性评价包括试验前后身高、体重、体质指数、人体成分、血清白蛋白、血红蛋白等指标，以及其他国际公认的营养学评价指标。
2.3 特殊医学用途食品临床效果研究
证实产品能满足癫痫研究参与者对营养素的特殊需求，有利于减少或控制癫痫发作，减少抗癫痫发作药物的使用，以及提高认知功能等。疗效评价包括控制癫痫发作（包括惊厥性和非惊厥性癫痫发作），改善认知、促进神经功能发育以及神经保护作用，对癫痫共患病如多动、冲动等行为问题、抑郁等精神问题的影响，是否能改善生活质量，预防癫痫或癫痫综合征的发生以及恶化，开展饮食治疗作用机制的临床研究。
3 研究参与者的选择
3.1 研究人群
1～10 岁难治性癫痫及癫痫发作研究参与者，性别及民族不限。
3.2 纳入标准
① 明确诊断为不同病因的难治性癫痫、癫痫综合征[7-9]或癫痫持续状态[10-13]；可以按病因分类；一种以上抗癫痫发作药物仍不能达到持续无发作，但预防性研究可以选择首选治疗。
② 癫痫发作频率每周1次以上；癫痫持续状态[14-15]：惊厥性全面性强直-阵挛发作持续5 min 以上；惊厥性局灶性发作持续10 min 以上；其他类型癫痫持续状态。
③既往未接受过生酮饮食治疗。
④研究参与者和/或监护人同意饮食疗法并签署知情同意书。
3.3 排除标准
符合下列任何情形，均排除进入试验。
①诊断不完全符合的病例。
②患有严重消化、心血管、呼吸、肝脏、泌尿系统或遗传代谢性疾病，以及先天性免疫缺陷病等不适合生酮饮食治疗者。
③ 正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂的研究参与者。
④ 研究者认为其它不适于参加本研究的研究参与者。
⑤未签署知情同意书。
⑥其他：包括以上未特指的表1所列禁忌证等。详见表1[2，16-17]。
4 退出和终止标准
4.1 退出标准
①研究参与者选择退出。
②重要器官功能不能维持稳定：如呼吸、循环、泌尿系统、消化系统，发生严重并发症如脂质吸入性肺炎、严重营养不良、评估为严重不良事件。
③ 严重违背研究方案的研究参与者。
④失访的研究参与者（数据保留并纳入统计）。
⑤撤回知情同意书的研究参与者。
⑥研究者认为研究参与者未能从研究中获益，以及继续参加研究将导致研究参与者面临不可接受的风险。
⑦ 其他需要退出的情形。
4.2 终止标准
①病情加重怀疑与生酮饮食相关。
②生命体征不能维持稳定。
③发生严重并发症评估为严重不良事件。
④饮食治疗团队评估为需要终止。
⑤ 申办者要求终止（如经费原因、管理原因等）。
⑥其他需要终止的情形。
5 试验样品要求
5.1 试验用样品
拟申请注册的难治性癫痫全营养配方食品，作为混合制剂或单项营养素食品如营养素食品筒（营养素非全营养品，食用前临时混合，达到全营养目标）。
① 生产厂商：生产线符合国家相应标准；食品生产资质；食品卫生符合规定。
② 样品质控指标、重要营养成分检测报告：如脂肪、蛋白质、碳水化合物、膳食纤维、钠、钾、钙、锌、硒、左卡尼汀、热卡等；维生素D、维生素A、维生素B12、维生素B6、维生素K、维生素B1、叶酸、维生素E等。
③ 食品形态可为液体、匀浆、糊剂、粉剂、静脉制剂或常见食物形态，如“罐头”、“饼干”、 “米饭”、“面条”、“饺子”、“包子”、“馒头”等。混合包装或独立营养食品套餐组装；静脉制剂应符合相应医疗准入标准。
5.2 对照样品
已获批准注册的癫痫或癫痫发作以及癫痫持续状态全营养配方食品，或已获批准注册的全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂；或国外已上市的同类产品。
6 伦理学要求
本临床研究遵守药物临床研究管理规范（GCP）的原则和赫尔辛基宣言—指导医生进行人体生物学研究的建议。
6.1 临床研究方案的审批
本临床研究方案须呈交申请者所在医院的科学性审查机构和伦理委员会（Ethics Review Committee，ERC），并在研究开始之前，获得伦理委员会批准。
6.2 知情同意书
临床研究实施之前，所有研究参与者或/和其监护人均需签署知情同意书。
7 试验方案设计
7.1 试验方法
应当采用多中心、前瞻性、盲法或非盲法、随机对照试验[18-20]。如采用其他试验设计，需提供无法实施上述试验设计的原因、试验的科学程度和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣性检验。
对照样品可以选择国外同类已上市产品或以往未用过的抗癫痫发作药物[21]：丙戊酸、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、卡马西平、拉考沙胺、氨己烯酸、吡仑帕奈、唑尼沙胺等，但药物只比较疗效和安全性，营养学标准按同年龄段相应国家标准。
7.2 试验分组
按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组和对照组有效例总数原则上不少于100例，且脱失率不高于20%。具体病例数应根据主要指标要求的效果、设计来确定。例如，完全随机设计2组，两组病例数相等，治疗组与对照组相比较而言，癫痫发作减少有效率提高30%，检验水准α=0.05，效能1-β=0.9，对照有效率30%，治疗组有效率60%；双尾检验，两组的样本含量共计112例。
7.3 试验周期
启动后跟踪至少2 周（不含筛选期）；再随访 观察至少2周。总周期4 周以上。
7.4 给食量和给食途径
① 给食量：每天热卡需结合研究参与者饮食史，根据研究参与者年龄及身高体重所推荐总热量的75%～100% 计算；如果由于促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropichormore，ACTH）及糖皮质激素的影响，研究参与者体重增加，则需要考虑按照该年龄的标准体重进行热量摄入的计算；需要完成追赶生长的婴幼儿，要根据研究参与者代谢、生长发育动态监测情况和活动量进行热量校正。
② 给食途径：采用口服、静脉辅助（静脉用脂肪乳为药品）或管饲。管饲可采用重力滴注或肠内营养输注泵泵入。每日总能量至少40%由试验样品或其指定组合食品提供。
7.5 启动前评估
① 研究参与者监护人的期望值，如发作减少、减少抗癫痫发作药物。
②营养评估。
③研究参与者健康教育，饮食治疗有关流程， 注意事项等。详见表2[16-17]。
7.6 签署书面知情同意书
研究参与者的监护人签署知情同意书，未成年人口头告知并知情同意。
8 观察指标
8.1 安全性指标
低血糖、呕吐、腹泻、便秘、高血脂、高胆固醇、泌尿系结石等副反应发生率。
8.2 营养充足性指标
试验前后身高、体重、体质指数、体成分、血清蛋白、血红蛋白等指标，以及其他国际公认的营养学评价指标。
8.3 特殊医学用途临床效果指标
8.3.1 主要指标
癫痫发作频率与基线相比减少的百分数；癫痫发作减少的有效率；有效定义为发作频率减少50%以上并持续4 周以上。
8.3.2 次要指标
可以选择3 种或更多。
① 认知、行为改善：如贝利婴幼儿发育量表；儿心量表，其他公认的神经心理评估量表。
② 运动、言语功能改善：运动发育量表，言语发育量表。
③视频脑电图改善。
④饮食治疗生活质量：生酮饮食疗法专用生活质量量表。
⑤癫痫生活质量表：儿童癫痫生活质量量表。
⑥共患病疗效评估改善，孤独症谱系障碍改善、注意力改善等。
⑦癫痫持续状态病死率、住院日减少。
⑧家长日记、研究参与者日记或问卷评定，卫生经济学等。
9 结果判定
如与全营养配方食品对照，当试验用产品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于全营养配方食品，且特殊医学用途临床效果至少有一项指标优于全营养配方食品时，考虑此产品可作为难治性癫痫全营养配方食品[3]。
如与已经批准注册的难治性癫痫全营养配方食品或肠内营养制剂或抗癫痫发作药物对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和/或特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可作为难治性癫痫全营养配方食品[3]。
9.1 安全性判定
满足以下所有条件可判定安全：不良反应的发生率低或病情在医疗可控制的范围内，且均不劣于对照组[3]。
9.2 营养充足性判定
试验组和对照组相比，当体重或体成分维持或改善，试验前后内脏蛋白和血红蛋白水平提升程度均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组；当以上指标中至少有一项改善程度优于对照组而其他指标不劣于对照组时判定营养充足性优于对照组[3]。
试验组可满足研究参与者生长发育的营养需求而不引起营养供给不足的疾病发生。
9.3 特殊医学用途临床效果判定
难治性癫痫全营养配方食品临床效果判定主要考虑以下指标：① 不同发作类型癫痫发作频率与基线相比减少的百分数；癫痫发作有效率（反应率）。
②发作程度减轻或发作时间缩短。
③认知、行为改善。
④运动、言语功能改善。
⑤视频脑电图改善。
⑥共患病疗效评估改善，孤独症谱系障碍改善等。
⑦ 癫痫持续状态病死率、住院日减少。
判定原则如下：当上述①和②③④⑤⑥⑦中至少3项指标均不劣于对照组，则判定临床效果不劣于对照组；当①②至少有一项优于对照组而其他指标不劣于对照组时，判定临床效果优于对照组。
10 试验风险预评估及预案
伦理委员会和知情同意书是保障研究参与者权益的主要组织机构和措施。试验方案严格按照《赫尔辛基宣言》和GCP的原则执行，并建立饮食疗法中注意事项及不良反应处理的预案，包括短期不良反应预评估及处理预案和长期不良反应预 评估及处理预案。
11 数据管理
参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》有关内容执行。
11.1 原始数据
包括院外有关原始记录和检查报告，应记录在医院病历系统，包括门诊和住院病历，要求进入单位电子信息系统；
11.2 病例登记表（CRF）
当日或48 h 内记录完毕，同时建立电子档案，多中心电子数据及时汇总到牵头单位；
11.3 资料保留
研究参与者发作日记等研究资料经过机构审核后保留在研究单位。
12 统计分析
对人口学特征和其他基线资料进行汇总。对于连续型变量（如年龄，身高，体重等）将列出观察值个数、均值、标准差、中位数、四分位间距、最小值和最大值。对于分类变量（如性别等），将列出观察值个数、频数以及比例。评估癫痫发作减少情况，报告两组对照结果及其95% 可信区间（95%CI）。比较两组所有不良反应、严重不良反应、药物相关不良反应和药物相关严重不良反应的研究参与者人数，并对不良反应进行相应的汇总。同时，根据研究者的判断，也将评估不良反应的严重程度及与研究方案的相关性。对实验室检查和生命体征进行相应的汇总。还包括：
①癫痫发作频率占基线百分数，定量数据，按随机对照2组或多组设计用t 检验或方差分析。②癫痫发作有效率，用χ2检验对比。
③定量数据符合正态分布的两组间用t检验或方差分析。④不符合正态分布的资料用非参数检验。
⑤差异显著性水平：P<0.05。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
参考文献略。
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