难治性癫痫（1岁以内）全营养配方食品临床试验技术指导原则（草案）
中国抗癫痫协会生酮饮食专业委员会
执笔
郁莉斐#（复旦大学附属儿科医院），方方#（首都医科大学附属北京儿童医院），钟建民#（江西省儿童医院），李保敏#（山东大学齐鲁医院），王艺（复旦大学附属儿科医院），廖建湘（深圳市儿童医院），邓劼（首都医科大学附属北京儿童医院），陈勇（江西省儿童医院），魏菊荣（深圳市儿童医院），王娟（重庆医科大学附属儿童医学院），于美（深圳市儿童医院），王纪文（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），周水珍（复旦大学附属儿科医院）
#共同第一作者
通信作者：王纪文，Email：wangjiwen@scmc.com.cn；周水珍， Email：szzhou@shmu.edu.cn
引用本文：中国抗癫痫协会生酮饮食专业委员会. 难治性癫痫（1岁以内）全营养配方食品临床试验技术指导原则（草案）. 癫痫杂志, 2024, 10(3): 206-210. doi: 10.7507/2096-0247.202403012
正 文
1 使用原则
生酮饮食疗法（Ketogenic diet therapy，KDT）是一种高脂肪，低碳水化合物，合适个体营养需求的蛋白质和其他营养素的饮食治疗技术[1]。本指导原则适用于出生至1岁以内药物难治性癫痫及癫痫发作的特定全营养配方食品临床试验。
本指导原则主要包括临床试验的试验目的、研究参与者选择、退出和终止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为难治性癫痫全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导[2]。
本指导原则是药物难治性癫痫全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。除《特殊医学用途配方食品注册管理办法》[3]、《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》[4]、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[5]等相关法规文件中所规定的，不要求申请人必须强制执行。如果申请人根据所申请注册难治性癫痫全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出优于本指导原则的研究设计，并且能够有充分的科学依据说明其科学性和合理性，符合医学伦理，同样可进行临床试验研究并获得认可[2]。
本指导原则不具有强制性的法律约束力，需要根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。鼓励申办者、研究者与市场监督管理部门积极沟通和讨论，促进我国儿科饮食治疗难治性癫痫食品的研发，满足癫痫饮食治疗食品需求。
2 试验目的
难治性癫痫全营养配方食品是为满足难治性癫痫研究参与者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品[2]。产品配方特点是在1 岁以内年龄段全营养配方食品基础上，依据癫痫的病理生理特点，对营养素的特殊需要适当调整，可以作为单一营养来源满足癫痫研究参与者的营养需求[2]。试验目的主要是：评价饮食疗法所用食品对不同病因导致的难治性癫痫、癫痫综合征、葡萄糖转运体1缺陷综合征、丙酮酸脱氢酶缺乏症和癫痫持续状态的安全性、营养素摄入的充足性和治疗效果。
2.1 安全性研究
主要识别产品使用过程中（采用经口喂养或管饲喂养）由于产品本身造成的不良反应，以及产品和（或）相关的其他不良事件或严重不良事件。
2.2 营养充足性研究
验证产品是否能为癫痫及癫痫发作研究参与者提供合理、有效的营养素，维持良好的代谢状况、生长发育和生活质量，维持人体所需各类营养素的摄入需求。临床研究重点观察癫痫研究参与者生长体重等体格指标、生化指标、血液营养学相关指标的维持或改善。
营养充足性评价包括试验前后身长、体重、头围、体型匀称度指标（身长别体重，weight for length，W/L）、血清蛋白、血红蛋白、血电解质、微量元素和维生素等指标，以及其他国际公认的营养学评价指标。
2.3 特殊医学用途食品临床效果研究
证实产品能满足癫痫或癫痫发作研究参与者对营养素的特殊需求，有利于减少或控制癫痫发作，减少抗癫痫发作药物的使用，以及提高认知功能等。疗效评价除控制癫痫发作外（包括惊厥性和非惊厥性癫痫发作），还建议对改善认知、促进神经功能发育以及神经保护作用，改善生活质量，预防癫痫或癫痫综合征的进展以及恶化开展饮食治疗疗效及作用机制的临床研究。
3 研究参与者的选择
3.1 研究人群
从出生至1 岁以内研究参与者，性别及民族不限。
3.2 纳入标准
① 明确诊断为不同病因的药物难治性癫痫、癫痫综合征或癫痫持续状态[6-9]；可以按病因分类；一种以上抗癫痫发作药物失败，但预防性研究可以选择首选治疗；需要以饮食疗法作为首选治疗的疾病，比如葡萄糖转运体1 缺乏症和丙酮酸脱氢酶缺乏症等[10]。
② 癫痫发作频率每周1次以上；癫痫持续状态[11-13]：惊厥性全面性发作持续5 min以上；惊厥性局灶性发作持续10 min 以上；其他类型癫痫持续状态。
③既往未接受过饮食治疗。
④研究参与者和/或监护人同意饮食疗法并签署知情同意书、治疗协议书。
3.3 排除标准
符合下列任何情形，均排除进入试验。
① 患有严重消化、心血管、呼吸、泌尿系统疾病或非饮食治疗为一线治疗的遗传代谢性疾病，以及先天性免疫缺陷病等不适合生酮饮食治疗者。
② 正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂者。
③ 研究者认为其它不适于参加本研究的研究参与者。
④ 其他：包括以下表1所列禁忌证等[1，10]。
4 退出和终止标准
4.1 退出标准
①研究参与者选择退出。
②重要器官功能不能维持稳定：如呼吸、循环、泌尿系统、消化、发生严重并发症如吸入性肺炎、严重营养缺乏、评估为严重不良事件。
③严重违背研究方案的研究参与者。
④失访的研究参与者（数据保留并纳入统计）。
⑤撤回知情同意书的研究参与者。
⑥研究者认为研究参与者未能从研究中获益，以及继续参加研究将导致研究参与者面临不可接受的风险。
⑦其他需要退出的情形。
4.2 终止标准
①病情明显加重，判断为与饮食治疗有关。
②生命体征不能维持稳定。
③发生严重并发症，评估为严重不良事件的，伦理委员会认为需要终止的。
④饮食治疗团队评估为需要终止的。
⑤申办者要求终止（如经费原因、管理原因等）。
⑥其他需要终止的情形。
5 试验样品要求
5.1 试验用样品
拟申请注册的难治性癫痫全营养配方食品，作为混合制剂或单项营养素食品（食用前临时混合，达到全营养目标）。
5.2 对照样品
已获批准注册的难治性癫痫全营养配方食品，或已获批准注册的全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂。
6 伦理学要求
本临床试验遵守药物临床研究管理规范（GCP）的原则和赫尔辛基宣言—指导医生进行人体生物学研究的建议。
6.1 临床试验方案的审批
临床试验方案须呈交申请者所在医院的伦理委员会（Ethics Review Committee，ERC），并在试验开始之前，获得伦理委员会批准。
6.2 知情同意书
临床试验实施之前，每个研究参与者的监护人双方都要签署知情同意书。
7 试验方案设计
7.1 试验方法
应当采用多中心、前瞻性、随机对照试验，盲法优先。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学程度和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣性检验。
7.2 试验分组
按照随机分组原则分配入试验组与对照组，随机方法包括完全随机、分层随机、区组随机等。主要研究者使两组具有可比性又符合伦理。试验组和对照组有效例总数原则上不少于100例，且脱失率不高于20%[14]。具体病例数应根据主要指标要求的效果、设计来确定。举例：完全随机设计2 组，两组病例数相等，治疗组较对照组癫痫发作减少有效率提高30%，检验水准α=0.05，效能1-β=0.9，对照有效率30%，治疗组有效率60%；双尾检验，样本含量112例。
7.3 试验周期
启动后跟踪至少4 周（不含筛选期）。
7.4 能量供给、喂养途径、营养素补充剂的使用
① 能量供给：每天热卡需结合研究参与者饮食史，根据研究参与者年龄及身长体重所推荐总热量的75%～100%计算[15]；如果由于促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormore，ACTH）及糖皮质激素的影响，研究参与者体重增加，则需要考虑按照该年龄的标准体重进行热量摄入的计算；需要完成身长体重追赶的婴儿，根据研究参与者代谢、生长发育动态监测情况和活动量进行热量校正。
② 喂养途径：采用口服或管饲。管饲可采用重力滴注或肠内营养输注泵泵入。生酮饮食每日总能量100% 由试验样品提供，如联合母乳、配方奶、生酮配餐等[16-18]，其中至少50%能量由试验样品提供，剩余能量应在医生或临床营养师指导下摄入。在试验过程中要求记录膳食摄入量，保持两组可比性。
③ 营养素补充剂的使用[1，10]：生酮饮食启动后，营养师根据患儿的基线营养状况，如有相关营养素的缺乏，需予个体化的补充。无相关营养素缺乏的患儿，则予以常规生酮饮食专用补充剂的推荐量补充。
7.5 启动前评估
① 研究参与者监护人的治疗期望值，如发作减少、认知改善等。
②营养评估。
③研究参与者监护人的健康教育，饮食治疗有关流程和注意事项等。详见表2[1，10]。
7.6 签署书面知情同意书
研究参与者的监护人签署知情同意书。
8 观察指标
8.1 安全性指标
① 基本生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血β-羟丁酸、血脂、电解质、心肌酶谱、心电图、骨代谢等。
② 发生低血糖、呕吐、腹泻、便秘、高血脂、高胆固醇、泌尿系结石等不良反应的发生率及严重程度。
③ 发生其他与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件或严重不良事件的例次。
8.2 营养相关监测指标
① 营养风险筛查量表：包括但不限于STRONGkids儿童营养状态风险筛查表（Screening Tool for Risk on Nutritional Status and Growth， STRONGkids）[19]。
② 体格生长相关指标：包括但不限于以下任何一项：体重、身长、头围和身长别体重评分。
③ 蛋白类指标：包括但不限于以下任何一项：血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白等。
④ 其他国内外公认的营养学评价指标。
8.3 特殊医学用途临床效果指标
8.3.1 主要指标
癫痫发作频率与基线相比减少的百分数[20]；癫痫发作减少的有效率；（有效定义为 4周期间癫痫发作频率减少50% 以上）。
8.3.2 次要指标
包括但不限于以下任意3 项。
① 认知、行为改善：贝利婴幼儿发育量表；儿心量表，其他公认的神经心理评估量表。
② 运动、言语功能改善：运动发育量表，言语发育量表。
③ 视频脑电图改善（发作间期癫痫样放电减少、发作期放电减少、背景活动改善等）。
④ 饮食治疗生活质量：生酮饮食疗法专用生活质量量表。
⑤ 癫痫生活质量表改善。
⑥共患病疗效评估改善：睡眠障碍、发育迟缓等改善。
⑦ 癫痫持续状态病死率、致残率和住院日减少。
⑧ 卫生经济学等。
9 结果判定
如与已获批准并注册的全营养配方食品对照，当试验用产品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照的全营养配方食品，且营养充足性或特殊医学用途临床效果至少有一项指标优于对照的全营养配方食品时，考虑此产品可作为难治性癫痫全营养配方食品[2]。
如与已经批准注册的难治性癫痫全营养配方食品或肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和/或特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可作为难治性癫痫全营养配方食品[2]。
9.1 安全性判定
满足以下所有条件可判定安全：不良反应的发生率低或病情在医疗可控制的范围内，且均不劣于对照组[2]。
9.2 营养充足性判定
试验组和对照组相比，当体重维持或改善，试验前后血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、前白蛋白、转铁蛋白和血红蛋白水平提升程度均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组；当以上指标中至少有一项改善程度优于对照组而其他指标不劣于对照组时判定营养充足性优于对照组[2]。
试验组可满足研究参与者生长发育的营养需求而不引起营养供给不足或过剩的疾病发生。
9.3 特殊医学用途临床效果判定
难治性癫痫全营养配方食品临床效果判定主要考虑以下指标：
①不同发作类型癫痫发作频率与基线相比减少的百分数；癫痫发作有效率。
②认知、行为改善。
③运动、言语功能改善。
④视频脑电图改善。
⑤共患病疗效评估改善，睡眠障碍，发育迟缓等。
⑥癫痫持续状态病死率、致残率下降或住院日减少。
⑦饮食治疗生活质量或癫痫生活质量表改善。
⑧卫生经济学。
判定原则如下：必须包括指标①②③④⑤⑥中至少3个指标不劣于对照组，则判定临床效果不劣于对照组；当指标①优于对照组时，其他指标不劣于对照组，则判定临床效果优于对照组。
10 试验风险预评估及预案
伦理委员会和知情同意书是保障研究参与者权益的主要组织机构和措施。试验方案严格按照《赫尔辛基宣言》和GCP的原则执行，并建立饮食疗法中注意事项及不良反应处理的预案，包括短期不良反应预评估及处理预案和长期不良反应预评估及处理预案。
11 数据管理
参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》有关内容执行。
11.1 原始数据
包括院外有关原始记录和检查报告，应记录在医院病历系统，包括门诊和住院病历，要求进入单位电子信息系统。
11.2 病例登记表（CRF）
当日或48 h内记录完毕，同时建立电子档案，多中心电子数据及时汇总到牵头单位。
11.3 资料保留
研究参与者发作日记等研究资料经过机构审核后保留在研究单位。
12 统计分析
对人口学特征和其他基线资料进行汇总。对于连续型变量（如年龄，身长，体重等）将列出观察值个数、均值、标准差、中位数、最小值和最大值。对于分类变量（如性别等），将列出观察值个数、频数以及比例。评估癫痫发作减少情况，报告两组对照结果及其95%可信区间（95%CI）。报告两组所有不良反应、严重不良反应、药物相关不良反应和药物相关严重不良反应的研究参与者人数，并对不良反应进行相应的汇总。同时，根据研究者的判断，也将报告不良反应的严重程度及与研究方案的相关性。对实验室检查和生命体征进行相应的汇总。还包括：
①癫痫发作频率占基线百分数，定量数据，按随机对照2组或多组设计用t检验或方差分析。
②癫痫发作有效率，用χ2检验对比。
③其他定量数据符合正态分布的两组间用t检验或方差分析。
④不符合正态分布的资料用非参数检验。
⑤差异显著性水平：P<0.05。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
参考文献
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