类细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5缺乏症诊断与治疗的中国专家共识

类细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5，亦称为细胞周期蛋白依赖性激酶样5）缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD）是一种婴儿期起病的罕见X-连锁显性遗传病，表现为难以控制的癫痫发作、严重全面性发育迟缓以及视觉、睡眠、消化等多方面障碍[1，2]，严重影响患者及其家庭的生活质量。CDD 表型复杂多样，需结合临床表现和基因检测结果进行诊断，并与其他常见发育性癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）鉴别[3]。目前尚无针对CDD病因的治疗方法，临床以综合管理及对症治疗为主[4]。近年欧美地区专家先后发布《国际共识：CDKL5缺乏症患者的评估和管理建议》[1]以及《为CDKL5缺乏症患者提供高质量照护：欧洲专家小组关于患者病程的意见》[4]，为CDD 的诊疗提供了初步参考，但目前仍缺乏符合我国国情的规范化指导。中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会、中华医学会儿科学分会神经学组及中华医学会儿科学分会罕见病学组共同组织领域内专家，结合权威共识推荐、现有研究证据及临床实践经验，制定了《类细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5缺乏症诊断与治疗的中国专家共识》（后简称“本共识”），旨在为我国CDD 的诊断及管理提供具体建议和指导。

本共识编写组由我国儿童神经及罕见病领域资深专家组成，具有广泛代表性。编写组首先就共识的目的、主题范围、框架达成一致，内容涉及CDD 的疾病概述、筛查诊断与临床管理。检索数据库包括MEDLINE（PubMed）、Embase、The Cochrane Library、中国知网数据库、万方知识数据服务平台等。纳入文章类型包括指南、共识、荟萃分析、随机对照临床试验、非随机对照临床试验、队列研究、病例报道等。检索词包括“CDKL5缺乏症/CDKL5 deficiency disorder/CDD”，“流行病学/epidemiology”，“疾病机制/pathology”，“临床表现/clinical presentation”，“诊断/diagnosis”， “基因检测/genetic testing”，“抗癫痫发作药物/anti-seizure medications/ASMs”，“生酮饮食/ketogenic diet”，“癫痫外科手术/epilepsy surgery” 等。检索语言限定为中文或英文，检索时间截至2024 年6月15日，纳入标准为与CDD或儿童难治性癫痫治疗相关且可获取全文。由于罕见病领域文献有限，除科研数据库以外，编写组亦检索了权威机构平台，包括国际CDKL5研究基金会[5]、CDKL5 UK[6]、中国CDKL5互助联盟[7]等。

因探讨CDD 治疗的研究有限，制定抗癫痫发作治疗推荐意见时，除临床数据外，编写组亦借鉴了国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE ）、中国抗癫痫协会（China Association Against Epilepsy，CAAE）、中华医学会（Chinese Medical Association，CMA）、美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）、美国癫痫协会（American Epilepsy Society，AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）等权威机构就儿科的抗癫痫治疗作出的推荐意见，并参考了编写组专家治疗儿童癫痫的丰富临床经验。编写组根据资料检索结果撰写共识初稿，经深入讨论、反复推敲对关键问题形成8条推荐意见，并依据英国牛津大学循证医学中心的证据分级和推荐标准（表1）[8]对其进行分级。

随后，编写组进行了线上德尔菲调查，将德尔菲问卷和证据综述发送给支持《共识》编写的专家组成员，专家组成员结合文献证据及临床经验填写问卷。德尔菲问卷的每个问题结果分5级，包括完全同意、同意、不确定、不同意及完全不同意，每个问题后专家均可填写补充意见。选择强烈同意及同意的专家比例>75%表示就该条目达成共识；如存在未达成共识的条目，编写组将根据反馈意见修改相关推荐意见后再次进行调查。首轮调查于2024 年7月12日进行，共收回有效问卷41 份，专家组对所有推荐意见均达成共识，共识率为82.9%～  100%，故未再次进行调查。

2.1    流行病学

CDD在新生儿中的发病率为1:60 000～1:40 000，在女性中更为常见，与男性发病率比值为4:1～12:1[1]。尽管CDD 相对罕见，但早发性DEE患者中伴CDKL5变异的比例达4.4%～37.5% [9-13]。我国多项研究亦显示CDKL5是婴儿期起病DEE患者中常见的致病基因[13-15]。

CDD严重影响患者的生活质量，虽然目前尚无高质量研究给出CDD 患者的预期寿命[16]，但临床不乏在儿童或青少年时期死亡病例报道[5，16]。CDD致残率高，许多患者终身无法达到普通儿童早期发展的发育里程碑，如独坐、独站等[3，17]。CDD 患者预后与其疾病严重程度、临床管理（尤其是癫痫发作控制）及照护条件等多种因素相关。研究显示，与独坐及独立行走相关的因素包括有利的基因型、癫痫发作起病较晚、1 岁内接受相应治疗等[18]。一项在婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome，IESS）患者中进行的试验显示，起病至开始给与治疗的间期短、对治疗的早期应答，与较好的发育及癫痫发作预后相关[19]。同时，有研究显示，相较于其他病因所致的IESS 患者， CDD 患者自起病至首次接受治疗的间隔往往较长[20]。因此，临床需及早诊断并治疗CDD，以期改善患者预后。

2.2    发病机制

CDKL5是1998 年Montini 等[21]应用外显子捕获技术在Xp22区域克隆到的一个新基因，于2003 年首次在伴智力障碍的女性IESS患者中发现该基因变异[22-24]。CDKL5 有多种经选择性剪接产生的异构体，有些广泛表达，有些则主要在大脑中表达[16，21，25，26]。在mRNA层面，CDKL5 在大脑皮层、海马体、纹状体和嗅球等结构中含量最高，在包括谷氨酸能神经元和γ -氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元在内的前脑神经元中含量尤其丰富[16]。CDKL5水平在产前最低，在神经系统快速发育的围产期和产后水平最高（尤其是在大脑皮层和海马体），对神经元的形成和成熟极为重要[27]。研究已证实，CDKL5参与神经元的迁移、形成和生长，突触的发育和正常功能的行使[27]，对维持正常的兴奋-抑制平衡和记忆至关重要[28]。缺乏CDKL5会导致树突分支减少、神经元回路连接受损等多种问题，严重影响神经系统的发育及正常功能[16]。研究发现敲除前脑谷氨酸能神经元中的Cdkl5基因可导致小鼠自发性癫痫发作[29，30]。这些研究将有助于构建CDD 动物模型、深入了解其病理机制以及研发临床治疗药物。

2.3    临床表现

CDD 是一种以癫痫发作为主要表现的多系统受累疾病，起病早，症状重，表型复杂多样，男性患者往往比女性患者病情更为严重[31]。国外数据显示，CDD 中位起病年龄为6周，90% 的患者在3月龄内起病[31]。我国病例报道中，CDD 患者多于出生后1～12个月起病[32-38]，就诊年龄多在3月龄～3 岁之间[34，38]。

2.3.1    癫痫发作

ILAE 将CDD患者的癫痫综合征归为病因特异性发育性癫痫性脑病（CDKL5-DEE）[39]，其癫痫通常在婴儿期起病，发作频繁（多数患者每日均有发作），且难以控制[3，31]。癫痫发作类型随年龄增长而变化，在约25% 的个体中，癫痫性痉挛发作是初始发作类型，其他发作类型包括强直、局灶、肌阵挛、全面性强直-阵挛及序贯发作[3]。根据癫痫发作类型及脑电图特点，临床上将CDD 相关癫痫分为3期，包括婴儿期起病的运动性发作（Ⅰ期，1～10 周）、伴癫痫性痉挛发作的癫痫性脑病（Ⅱ期，6～36 月龄）以及难治性癫痫（Ⅲ期，2～11 岁）（表2）[40-42]。不同分期癫痫发作间期的脑电图存在差异。I期发作间期脑电图可能正常，或表现出弥漫性慢波或局灶性癫痫样放电[1，3]。随着疾病发展，Ⅱ、Ⅲ期患者在发作间期脑电图多表现为高度失律以及弥漫性慢波伴多灶癫痫样放电[41]。

过度运动-强直-痉挛序贯发作是CDD特征性的癫痫发作类型，见于多数病例。其第一阶段以过度运动起始，伴有摇摆、蹬踢和发声，持续10～60 s。随后是强直期，四肢伸展或是上肢伸直及下肢屈曲，持续20～45 s。继而演变为痉挛发作，持续 1～15 min。另外，部分CDD患者会经历无发作 “蜜月期”，即癫痫发作减少或消失一段时间，通常发生在2月龄～11岁（中位年龄为2 岁），持续时间为2.5个月～6年（中位时间为6 个月）[41]。值得注意的是，虽然难治性癫痫是CDD最常见的临床表现之一，但临床上亦观察到极少数（<1%）CDD  患者无癫痫发作[43-45]。

2.3.2    严重全面性发育迟缓、脑性视觉损伤及其他共患病　

尽管CDD 患者达到同一发育里程碑的时间存在较大差异，但所有患者均存在严重的全面性发育迟缓，包括运动、沟通（言语和语言）以及认知等多方面发育落后[3，31，46]，约60% 的患者能独坐，20%左右的患者可独行，40%～70% 的患者无法抓取及持有物体[3]。许多患者存在异常动作，包括刻板动作（如将手反复放入口中、手臂拍动或挥动、交叉双腿等）、舞蹈症等[3]。约50%的患者在6 岁时可咿呀学语，仅约25%的患者在7 岁时可说出单个单词[31]。

值得注意的是，约80% 的CDD患者存在脑性视觉损伤，其表现为异常眼动，包括内斜视、外斜视、水平性或旋转性眼震等，以及对强光的异常注视和反应等，常伴有视线接触不良和视觉追踪障碍[3，31，42，47-49]。此外，约90% 的CDD患者存在睡眠障碍，主要体现为无法维持正常睡眠状态，如连续几晚缺乏睡眠及后续的过度睡眠，睡眠障碍通常终身存在[3，31]。约70%的患者存在胃肠道功能障碍，常见便秘和胃食管反流[3]。约30% 的患者存在进食障碍，部分患者需要胃造口管等方式喂养。CDD患者可能存在的其他临床表现还包括行为问题（如自闭症样表现）、肌肉骨骼异常、反复感染（以呼吸道感染最为常见）、面容异常（如眼距宽、鼻梁塌）等[1，3，4，32，35]。

2.4    基因型与表型的相关性

CDD 患者中存在多种CDKL5变异，国际CDD 数据库中285 例CDD 患者携带了200多种CDKL5变异，分析每种基因型与表型的相关性非常困难[2，50]。根据这些变异在基因上的位置及对CDKL5功能可能产生的影响进行基因型-表型分析，研究发现具有第172～781 个氨基酸之间的截断变异的患者癫痫发作率最低，在第781个氨基酸后存在截断变异的患者比存在其他变异的患者发育相对好，更早达到粗大运动、精细运动和沟通发育里程碑[2，43，46，51]。亦有研究发现变异似乎与癫痫发作类型、高度失律、无发作“蜜月期”和脑性视觉损伤无相关性[42]。MacKay等[50]发现存在p.Arg178Trp、p.Arg559*和p.Arg178Gln 变异的患者较为严重，而p.Arg134 *、p.Arg550 *以及p.Glu55Argfs*20所致的CDD相对较轻。未来需要更多系统性研究进一步探索CDD 患者中基因型与表型的相关性。

推荐意见1：CDD 起病早，症状重，表型复杂多样（证据级别2b）。临床应重视CDD的早期识别，及早诊断、及时干预，从而改善患者的预后（专家意见，共识率100%）。

CDD的诊断应该遵循ILAE 的诊断标准（表3）[52]。尽管CDD临床表现具有一定的特异性，但需基因检测确诊，且需与其他常见DEE鉴别[3，31]。 

3.1    筛查和辅助检查

若患者存在① 早发、难治、过度运动-强直-痉挛序贯发作，② 脑性视觉缺损，以及③ 严重的全面性发育迟缓，则考虑临床疑似CDD。疑似CDD的患者可通过辅助检查排查及辨别可能的病因。对血、尿和脑脊液进行相应的检查有助于排查代谢性疾病[53]。癫痫发作间期的脑电图特征可帮助与其他DEE 鉴别。CDD 患者的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）缺乏特异性，可能正常或异常，可表现为大脑皮层萎缩、脑外间隙增宽等情况[3，33，34，38]。虽然血常规、生化、血氨、乳酸、血串联质谱分析、尿气相色谱-质谱分析、脑电图或者MRI结果并非确诊CDD 的必要条件，但建议进行这些辅助检查，以排除其他病因。图1概括了CDD患者临床诊疗的步骤和基本原则。

图 1　CDD 诊治流程图

推荐意见2：当患者出现① 早发、难治、序贯性癫痫发作（过度运动-强直-痉挛发作），② 脑性视觉缺损，以及③ 严重的全面性发育迟缓，考虑临床疑似CDD（专家意见，共识率100%）。

3.2    确诊CDD

基因检测阳性是确诊CDD 的必要条件[3，52]。对于怀疑CDD 或不明原因DEE 者，建议行患者及其父母的三人核心家系全外显子组测序（trio-based whole exome sequencing，Trio-WES）或包括CDKL5基因的癫痫基因panel检测。

推荐意见3：当患者临床疑似CDD，为明确CDD 诊断，建议进行如下基因检测：① 三人核心家系全外显子组测序，或 ② 包含CDKL5基因的癫  痫基因panel 检测 （专家意见，共识率100%）。

3.3    鉴别诊断

CDD起病早、多种癫痫发作形式、发育迟缓及行为异常等特征，需要与其他病因所致的DEE，  MECP2相关的Rett综合征等相鉴别。

4.1    治疗目标与原则

CDD的治疗目标为控制癫痫发作，改善各种非癫痫共患病，降低致残率，提高患者的生活质量。CDD 的治疗原则包括：① 首先采用抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs）治疗癫痫发作，根据患者具体情况个体化选择药物、调整剂量，以期达到最佳的癫痫控制效果；② 出现药物难治性癫痫的患者，可尽快开始生酮饮食治疗；③ 在一些药物难治性癫痫病例中，可考虑神经调控手术治疗，如迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）；④ 评估并治疗非癫痫共患病，加强训练干预，按需使用康复治疗，以减少总体疾病负担；⑤ 如果条件允许，根据患者情况制定个体化的、多学科综合管理方案，并定期随访评估，以期最大程度提高患者的生活质量。

4.2    抗CDD 相关癫痫发作的药物治疗

CDD 相关的癫痫多为药物难治性癫痫，目前癫痫发作的药物治疗，疗效有限，且随着治疗时间的延长，疗效逐渐降低[54，55]，并存在安全性挑战[54-57]。加那索龙（ganaxolone）是全球首个获批用于CDD癫痫发作的药物治疗[58-60]，目前国内尚无其他药物获批用于该患者人群的治疗，临床亟需更多疗效明确、安全性良好的创新治疗方案，持续控制癫痫发作，提高患者的生活质量。

4.2.1    婴儿癫痫性痉挛综合征的药物治疗

癫痫性痉挛发作是CDD 患者的初始癫痫发作类型。研究显示，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）或口服大剂量泼尼松龙治疗IESS的效果，优于包括氨己烯酸在内的ASMs[61，62]。ILAE指南[63]和《中国发育性癫痫性脑病激素治疗临床实践指南（2022 版）》（以下简称“中国DEE激素治疗指南”）[64]均推荐优先使用激素治疗IESS。激素的选择及使用方法可参照《中国DEE激素治疗指南》。

同时，研究显示激素治疗CDD 相关癫痫发作（包括癫痫性痉挛发作）时的初期应答率可能较高，但随着治疗时间延长，应答率逐渐下降[20，54，55，65]。如，Olson等[54]2021年的研究显示，ACTH、类固醇治疗CDD 相关癫痫（包括IESS）的2周治疗应答率（应答定义为≥1种类型的癫痫发作频率降低≥ 50%）分别为42%（8/19）、33%（7/21），而两者3个月的应答率均下降为0。若激素治疗癫痫性痉挛发作无效或者患者不能耐受，可考虑开始使用其他ASMs，综合国内外指南推荐，可考虑使用的ASMs包括氨己烯酸、丙戊酸和托吡酯等[63，66]。

4.2.2    其他类型癫痫发作的药物治疗

研究显示近3/4 的CDD 患者同时服用≥2种的ASMs[41，54]，然而，随着服药时间的增加，疗效逐渐降低[54，55]。基于明确报道应答率、评估方法以及样本量等标准，下文概述4 项探讨ASMs 治疗CDD 相关癫痫发作疗效的研究。

这4 项研究中，Olson 等[54]2021 年的北美研究纳入了177例CDD患者，回顾患者的治疗记录，确定了最常用的ASMs并评估其在14 天和3个月时的应答率。Muller等[55]2016年的研究，通过欧洲和美国21 个中心收集数据，回顾性评估了39例CDD 患者在使用ASMs和生酮饮食时的长期疗效，重点关注患者在3、6和12个月时的应答情况（应答定义为与基线前4周相比，过去4周内癫痫发作频率降低>50%）。Kobayashi 等[65]2021 年的研究调查了29 例日本CDD 患者的ASMs使用情况，通过回顾病历评估药物的应答率和长期反应。Amin 等[67] 2017 年的研究通过CDKL5-UK慈善机构数据库调查了44 例来自美国、欧洲和英国的CDD 患者，使用在线问卷的方法收集家长或照护人员提供的患者信息，评估ASMs、VNS和生酮饮食的效果。

基于以上研究，CDD 患者最常使用的ASMs包括左乙拉西坦、托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸、氨己烯酸、氯巴占、拉莫三嗪等[54，55，65，67]；基于2项有明确ASMs应答率定义的纵向研究，丙戊酸、氨己烯酸、氯巴占和拉莫三嗪为有效ASMs （使用者≥ 20 例，3 个月应答率≥20%）[54，55]。Olson 等[54]研究中，有效ASMs（3 个月应答率）为氯巴占（36%， 9/25）、氨己烯酸（33%，9/27）和丙戊酸（28%，7/25）。Muller等[55]研究中，有效ASMs（3个月应答率）为氨己烯酸（32%，8/25）、拉莫三嗪（22%， 5/23）和丙戊酸（21%，7/34）。另外，Muller等[55]研究中氯巴占3个月应答率为24%（4/17），Olson等[54]研究中拉莫三嗪3个月应答率为13%（2/15）。这四项研究均未根据癫痫发作类型区分疗效[54，55，65，67]，此外，两项纵向研究均显示患者对ASMs的应答率随着时间而降低[54，55]。Muller等[55]研究中，氨己烯酸、拉莫三嗪、丙戊酸和氯巴占在12 个月时的应答率分别降至4%（1/25）、9%（2/23）、9%（3/34）、和0（0/17）。吡仑帕奈作为一种新型ASM，只有个别研究报道了其在极少数CDD 患者中的使用，目前缺乏其直接用于治疗CDD 相关癫痫的高质量循证医学依据[68]。因此，本共识未能对其治疗CDD 相关癫痫提供推荐意见。

4.2.3    抗CDD相关癫痫发作新药进展

加那索龙是一种具有神经活性的类固醇，可正向别构调节中枢神经系统γ -氨基丁酸A型（γ-aminobutyric acid type A，GABAA）受体，加那索龙与GABAA受体结合后，放大GABA与GABAA受体结合后的氯离子通道的激活作用，增强氯离子流，从而抑制过度兴奋的神经活动。另外，加那索龙同时作用于介导间歇性抑制的突触内GABAA受体以及持续性抑制的突触外的GABAA受体，实现对于间歇性及持续性过度兴奋神经活动的抑制[69]。

一项名为MARIGOLD的三期、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了101例经基因检测确诊CDKL5变异、伴早发性且难以控制的癫痫发作和神经发育障碍的患者，其中2～11岁患者占82.2%，青少年患者占16.8%[59，70，71]。试验证实加那索龙可有效、持续地改善CDD 相关癫痫发作且耐受性良好[70，71]。在为期17周的双盲期，加那索龙组主要运动性癫痫发作频率较基线下降百分比（30.7%）显著高于安慰剂组（6.9%）（P=0.0 036）[70]，在开放标签阶段中持续使用加那索龙2年的受试者中，主要运动性癫痫发作相对于基线的降幅达到48.2%（证据等级 1b）[71]。在MARIGOLD 研究中，加那索龙最常见不良反应为嗜睡、发热、上呼吸道感染、镇静，加那索龙组因不良反应导致停药的发生率低于安慰剂组，2年长期扩展研究未见新发不良反应，显示了长期使用的安全性[70，71]。加那索龙是全球首个获批用于CDD 相关癫痫治疗的药物，已获美国药品食品监督局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药监局（European Medicines Agency，EMA）批准用于治疗CDD 相关的癫痫发作[58，59]，于2024 年获得中国药品监督管理局批准用于在≥2岁患者中治疗CDD 相关的癫痫发作[60]。

CDD患者需要长期甚至终身用药，因此ASMs的安全性对患者至关重要。为有效管理ASMs的不良反应，临床上需采取定期监测、个性化调整剂量、患者/照护者教育等措施。管理ASMs 不良反应的更多措施，可参考我国于2023年发布的《抗癫痫发作药物不良反应管理指南》[56]。

推荐意见4：确诊CDD 后，优先使用皮质激素治疗CDD 相关癫痫性痉挛发作（证据等级2b，推荐强度B；共识率97.6%）；如皮质激素治疗无效或不耐受，推荐开始使用其他ASMs（包括氨己烯酸、丙戊酸、托吡酯）进行针对癫痫性痉挛发作的治疗（专家意见，共识率100%）。

推荐意见5：在控制CDD 相关的其他癫痫发作时，建议选用加那索龙（证据等级1b，推荐强度A；共识率100%），丙戊酸、氯巴占或拉莫三嗪（证据等级2b，推荐强度B；共识率100%）进行抗癫痫发作治疗。

4.3    抗癫痫发作的非药物治疗

4.3.1    生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方式，有助于稳定神经元的兴奋性而减少癫痫发作[72]。生酮饮食对部分难治性癫痫有显著疗效[73，74]，但也可能带来一些副作用，如便秘、呕吐、肾结石、高脂血症、低血糖症、低蛋白血症等[75]。超过半数的 CDD 患者曾采用过生酮饮食[54，76，77]。现有研究对CDD 患者能否从生酮饮食中获益结论不一，较大型的研究支持CDD患者采用生酮饮食[76，78]，而较小型的研究则显示CDD 患者不能从生酮饮食中获益[41]。

尽管生酮饮食治疗CDD相关癫痫发作时疗效有限、持续时间短[67， 76]，且有一定副作用，鉴于CDD 患者的治疗选择有限，编写小组仍建议把生酮饮食作为治疗CDD 相关癫痫发作的常规手段之一。生酮饮食治疗各环节需注意的事项，可参考我国2019 年发布的《生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南》[75]。该指南推荐，在排除不适合生酮饮食治疗的禁忌证或存在针对病因的其他更有效治疗措施后，且通常在≥2 种ASMs 治疗失败后，可考虑生酮饮食治疗[75]。该指南同时建议，对CDD可进行生酮饮食治疗[75]。在癫痫患者中，生酮饮食一般在启动后1～2 周起效，3 个月内效果稳定，因此建议CDD 患者启动生酮饮食后坚持至少3个月[79]。有效者坚持生酮饮食2年后，若经医生评估后可终止，逐渐过渡到普通饮食[79]。

推荐意见6：针对CDD相关的药物难治性癫痫患者，应尽快开始生酮饮食，作为二线抗癫痫发作治疗的补充（证据等级2b，推荐强度B；共识率100%）；如果生酮饮食持续治疗3 个月无效，考虑停用生酮饮食（专家意见，共识率92.7%）；如果生酮饮食有效，可持续治疗2年，再酌情逐渐停用（专家意见，共识率97.6%）。

4.3.2    手术治疗

根据我国专家于2021年制定的《迷走神经刺激治疗药物难治性癫痫的中国专家共识》[80]，如果药物治疗无法有效控制患者癫痫发作、且患者符合ILAE于2010年发布的药物难治性癫痫的诊断标准[81]，可考虑对其进行VNS 治疗。VNS 是一种可有效控制儿童癫痫发作的手段[82，83]。目前仅有数项小型回顾性研究探讨了VNS 在CDD 患者中的疗效[65，84-86]。一项国际回顾性研究显示，69%（25/36）的CDD患者在接受VNS治疗后癫痫发作控制得以改善，其中68%（17/25）发作频率降低、72%（18/25）发作时间缩短、60%（15/25）发作强度减弱[84]。这项研究提示，VNS 可作为CDD 患者抗癫痫发作治疗的一个选择。VNS 治疗的适应证、禁忌症、注意事项可参照我国的专家共识，其术前评估应由神经内科和/或儿科医师、癫痫外科医师及电生理医师共同参与[80]。

鉴于胼胝体切开术治疗 CDD 的临床数据非常有限[54，65]，国内已很少应用且无相关指导意见[87]，故编写小组不建议把胼胝体切开术作为治疗 CDD 的常规手段。

推荐意见7：针对CDD相关的药物难治性癫痫患者，考虑迷走神经刺激术（证据等级2b，推荐强度B；共识率95.1%）。

4.4    共患病的多学科管理

CDD 患者，除癫痫外，常同时伴有多种共患病，严重影响CDD 患者的生活质量，需接受多学科治疗[1，3，4，88]。尽管目前尚无研究直接比较CDD、 Rett综合征、唐氏综合征对患者生活质量的影响，但CDD 患者的总生活质量得分似乎低于Rett综合征患者与唐氏综合征患者[2，89]。另外，无论是与普通人群相比，还是与Rett综合征或唐氏综合征患者的父母相比，CDD 患者父母的心理/情感健康均较差[2]。可见，CDD给患者及其家庭带了沉重的精神负担。因此，有效的多学科照护对改善患者及其家庭的生活质量不可或缺[1，3，4]。

确诊CDD 后，如可行，建议由多学科团队协作对患者进行全面评估，以明确癫痫与共患病的严重程度以及患者的管理需要。评估的内容除癫痫特征外，还需包括日常活动及睡眠情况、发育情况（包括体格、运动、认知等）、胃肠道功能及喂养情况、肌肉骨骼、视力、听力、呼吸、心脏、皮肤、泌尿、牙科等[1，3，5]。根据评估结果，制定多学科管理策略，并对其进行长期随访、定期评估。患者的基线检测结果应妥善存档，以便后续评估随访。除医疗层面的评估及管理之外，还可包括解释CDD的遗传学原理，介绍相应的社区/线上资源等。

因CDD患者的运动障碍、认识障碍、沟通障碍突出。患者确诊后应给与综合评估，需评估运动障碍及其对粗大运动技能和精细运动技能的影响，进而考虑适应性设备以及物理治疗/康复治疗的需求，按需对CDD患者进行治疗[1，3]。按照运动障碍的具体情况，也可考虑使用巴氯芬、肉毒杆菌毒素或其他治疗运动障碍的药物[3]。同时，对认知障碍和语言障碍进行专业评估，必要情况下考虑早期干预和支持，例如，考虑是否需要使用辅助沟通工具，如开关、触摸板或眼控辅助设备等[1]。

推荐意见8：CDD 是多系统受累疾病，如果条件允许，建议确诊后由多学科团队协作进行多学科随访评估、治疗调整，且至少3～6个月随访一次（专家意见，共识率100%）。

本共识结合国内外最新诊治研究进展、相关指南共识和编写专家的临床经验，从CDD的筛查诊断、抗癫痫发作治疗与共患病的管理三方面制定了推荐意见。CDD 的临床表现具有一定的特异性，但基因检测阳性是确诊的必要条件。CDD 相关癫痫为难治性癫痫，可通过调整ASMs、采用生酮饮食、进行VNS手术等方式，尽量控制癫痫发作。CDD 患者伴多种共患病，应根据患者具体情况采取个性化的多学科照护模式，以期尽量降低致残率，提高患者的生活质量。CDD对患者家庭造成的心理及生活负担不容忽视，因此除医学干预，社会支持系统的完善同样至关重要。在有条件的情况下，可为患者家庭提供包括心理辅导、经济援助和社会融入等多方面的支持，帮助改善其生活质量，减轻精神负担。

值得注意的是，ASMs 虽可减轻癫痫负担，但大多疗效短暂或仅能产生部分效果，并且有可能造成多方面的副作用[54，55]。在某些情况下，ASMs产生的负面影响，甚至超过了控制癫痫发作带来的积极影响[77，90]。因此，使用ASMs时要谨慎权衡治疗获益和其对生活质量的影响。目前可用于治疗CDD 相关癫痫的药物有限，除本共识推荐的药物外，大麻二酚和芬氟拉明对CDD 相关癫痫也显示出一定疗效[54，91-93]，但二者均未在我国获批。目前数种针对CDD 的疗法正在研发中[3，41]，这或将为CDD患者提供更多、更有效的治疗选择。另外，在现有基础上进一步探究CDD 病理机制，也将有助于研发有效的CDD 针对性法疗法。

现有的CDD 临床研究主要以回顾性研究、问卷调查和病例系列/报告为主，高质量的研究稀缺，来自中国的研究尤其少见。因此，本共识的局限性在于大多数推荐意见的证据级别较低。未来需要更多高质量的临床研究结果，为制定CDD 的诊疗共识提供高级别证据。随着临床数据的增加和对该疾病了解的深入，本共识将持续更新，以期进一步促进我国CDD 诊治水平的提升。

中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会（按作者姓氏拼音排序，排名不分先后）

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中华医学会儿科学分会罕见病学组（按作者姓氏拼音排序，排名不分先后）

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中华医学会儿科学分会神经学组（按作者姓氏拼音排序，排名不分先后）

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利益冲突声明 　所有作者无利益冲突。

参考文献略。

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