中国抗癫痫协会共患病专业委员会
执笔（按单位拼音和姓氏笔画排列，排名不分先后）北京大学第一医院（韩颖、张月华）；北京大学第六医院（李荔、孙新宇、于欣）；白求恩医科大学第一医院（贾飞勇）；复旦大学附属儿科医院（周水珍、王艺）；广东省人民医院（翟琼香）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（刘智胜）；苏州大学附属儿童医院（李岩）；西安交通大学医学院第二附属医院（黄绍平）
通信作者：张月华, E-mail: zhangyhdr@126.com
周东，E-mail: zhoudong66@yahoo.de
癫痫杂志
癫痫是儿童期常见的一种神经系统慢性疾病，以大脑神经元异常放电引起短暂中枢神经系统功能失常为特征。孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一组儿童发育早期起病的神经发育障碍，以持续的社会交往障碍和社会交往缺陷、交流障碍、兴趣狭窄、刻板与重复行为为主要临床表现。2013 年 5 月 18 日美国精神病学会发布精神疾病诊断统计手册第五版（Diagnostic and statistical mannual of mental disorders-fifth edition，DSM-5）正式提出 ASD 的概念。ASD 包括 DSM-4 中的孤独症、阿斯伯格综合征、童年瓦解性障碍和未区分的广泛性发育障碍。癫痫和 ASD 两种疾病临床表现不同，但是易于共患，症状和诊断在同一个体中共存较为常见[1]。国内外研究发现，早期诊断、早期干预可以有效改善癫痫共患 ASD 患儿的预后。但是目前的困难在于国内缺乏针对癫痫共患 ASD 的规范化诊疗，致使很大一部分癫痫共患 ASD 的患儿错失了最佳诊疗时机。因此，中国抗癫痫协会共患病专业委员会组织专家形成本共识，旨在提高医师、患儿及家属对癫痫共患 ASD 的诊疗意识，为临床医生规范化诊疗癫痫共患 ASD 的患儿提供依据。
1.1 流行病学
癫痫和 ASD 共患是较为常见的临床现象，研究表明，5%～37% 的癫痫患儿共患 ASD[2-3] ，2.4%～46% 的 ASD 患者共患癫痫[4-5]。女性 ASD 患儿更易罹患癫痫，ASD 患儿男、女性癫痫共患率分别为18.5% 和 34.5%[6]。癫痫与 ASD 共患在智力发育障碍儿童中更为常见[7]。
1.2 危害
癫痫共患 ASD 使病情更为复杂，治疗更为困难，对患者健康造成了更严重的影响，如认知和行为障碍的风险更高，更明显的社交互动损害，预后更差[8, 9]。有调查显示癫痫共患 ASD 目前的诊断有所不足，32% 癫痫患儿符合孤独症筛查问卷的孤独症标准，但多数患儿既往未曾被诊断过[10]。癫痫合并 ASD 的患者预后一般较差，ASD 合并癫痫患者的总死亡率高于单纯 ASD 患者的死亡率（6.7‰ vs.0.8‰）[11]。
1.3 专家共识意见一
癫痫与 ASD 共患率高，癫痫患儿容易漏诊ASD 的诊断；癫痫共患 ASD 预后差、死亡率高，应引起临床重视。
癫痫和 ASD 均是病因及发病机制非常复杂的疾病，但共患原因和机制尚未完全明确[1]。癫痫和ASD 可能具有复杂的相互作用和共同的病理生理学基础，与二者共患相关的因素包括遗传因素，神经生物因素、环境因素及其他因素等[12]。
2.1 遗传因素
遗传因素在癫痫与 ASD 的发病中均起重要作用。文献已报道SCN1A、PCDH19、MBD5、SCN2A、CASK、TSC1、TSC2、FMR1、PTEN、CDKL5、FOXG1和MECP2基因突变，既可导致癫痫表型，也可出现 ASD 表型[7]。研究显示，大部分与 ASD 相关的基因与癫痫的发生有关，所以很多研究通过探索癫痫和 ASD 共存的一些遗传性综合征来寻找共同的病因和病理生理机制。如 Dravet 综合征、脆性X 综合征、Rett 综合征、结节性硬化症、唐氏综合征、Angleman 综合征、Prader-Willi 综合征等[12]。
2.2 神经生物因素
杏仁核、海马、左内侧前额叶皮质、右侧眶额叶皮质异常和 ASD 的社交障碍密切相关，小脑病变是 ASD 中枢性统合不足的神经病理基础，与ASD 的兴趣狭窄和特殊才能相关，大脑额叶成熟延迟导致 ASD 患儿额叶的局部脑血流明显降低，与ASD 的刻板和重复性的行为密切相关，而这些脑区的异常与癫痫发作密切相关[13-15]。研究发现部分神经递质（如：谷氨酸、γ-氨基丁酸等）的异常与癫痫共患 ASD 密切相关[16]。
2.3 环境因素
过敏、环境和/或压力触发导致的肥大细胞活化可能导致局灶性血脑屏障的破坏和神经炎症的发生，从而导致 ASD 患儿癫痫的发生[17]。
2.4 其他因素
如围生期不利因素、性别等。母孕期病毒感染可能与两种障碍共患相关；较低的母亲妊娠年龄、较低的出生体重和 Apgar 评分与 ASD 共患癫痫相关，这种关联在智力障碍，尤其是女性智力障碍者中更加明显[1]。有学者提出女性 ASD 患儿更易罹患智力障碍，共患癫痫风险增加[1] 。
3.1 癫痫共患 ASD 的癫痫特点
癫痫共患 ASD 与未共患 ASD 相比，共患 ASD 组出现首次癫痫发作的平均年龄更早（21.3 个月vs. 55.5 个月）[10]；ASD 患儿共患癫痫的发病年龄可从婴儿期到成人期，但更多地起病于 5 岁之前和 10 岁之后，呈双峰年龄分布，存在学龄前和青春期两个起病高峰，分别为 3.2 岁和 16.7 岁[18] ；与未共患ASD 的癫痫患儿相比，共患 ASD 的癫痫特征表现为：局灶性发作多见、难治性癫痫发生率高、精神发育迟滞、运动发育问题和行为症状更多见[1]；有更多睡眠问题，包括醒后难以继续入睡和早醒[10]。
3.2 癫痫共患 ASD 的 ASD 特点
与未共患癫痫的 ASD 患儿相比，共患癫痫的ASD 特征表现为：智力发育障碍更为常见、低功能的 ASD 发病率高、发育倒退更为常见，ASD 的治疗更为困难[1] 。ASD 的临床表现可参考本共识 4.1 ASD 的识别标记。
3.3 专家共识意见二
ASD 在癫痫患儿中共患率高，严重影响患儿的生活质量，使治疗更为复杂。建议尽早采用多重措施以降低其对生活质量的影响（I 级推荐，A 级证据）。
4.1 ASD 的识别标记
ASD 早期（2 岁或 2 岁前）识别的 5 种行为标记如下，简称“五不”行为[19]：
① 不（少）看：指目光接触异常，患儿早期即开始表现出对有意义的社交刺激的视觉注视缺乏或减少，对人尤其是人眼部的注视减少；
② 不（少）应：幼儿对父母的呼唤声充耳不闻，叫名反应不敏感；
③ 不（少）指：缺乏恰当的肢体动作，无法对感兴趣的东西提出请求；
④不（少）语：多数ASD 患儿存在语言出现延迟；
⑤ 不当：指不恰当的物品使用及相关的感知觉异常。
随着年龄增长，患儿会出现 ASD 如下的临床表现：
①交流障碍：表现为缺乏互动性目光对视，“目中无人”。独自嬉玩，不合作。通常不怕陌生人。不喜欢拥抱或避免与他人接触，或不适当的肢体接触。缺乏恰当的肢体语言，例如：点头、摇头。极少微笑、难相处/不听指挥。与父母亲的依恋情感障碍或延缓。
②刻板行为：种类繁多，各个不同时期表现不一。重复动作（如：拍手、转圈、摇晃、开关）；刻板固守（如：玩具、睡眠、仪式感）；重复刻板语言（如：反复问“为什么呢”）；对某些物件或事情的不寻常兴趣（如：电视广告、天气预报、某一首歌）。
③ 语言障碍：表现为语言刻板、重复、鹦鹉式语言，人称代词分不清，自言自语、大哭大笑、尖叫，缺乏交流意义或互动性的语言；广告式语言；不会说话或说话延迟。
④ 感觉异常：表现为听知觉敏感，喜爱某些声音，对另一些声音特别恐惧。
⑤ 触觉异常：表现在对物件的好恶。
⑥ 痛觉异常：多不怕痛、自伤。
⑦ 视觉异常：对特别图像的喜好或厌恶、喜欢斜视。
⑧ 本体觉异常：喜欢坐车、坐电梯、喜旋转。
⑨智力：约 70% 左右的 ASD 患儿智力低于正常同龄儿。
⑩ 其他表现：违拗、攻击、自伤、冲动、固执、激动等行为多见自理能力差；注意力缺陷较为明显；癫痫、焦虑障碍等神经、精神共患病发病率高。
4.2 评估量表
目前尚无针对癫痫共患 ASD 的特异性评估量表，ASD 筛查评估量表主要包括：孤独症行为评定量表（Autism behavior checklist，ABC）、改良婴幼儿孤独症筛查量表（Modified checklist for autism in toddlers，M-CHAT）、孤独症谱系障碍筛查问卷（Autism spectrum screening questionnaire，ASSQ）、克氏孤独症行为评定量表（Clancy autism behavior scale，CABS），见表 1；诊断量表包括：孤独症诊断访谈量表修订版（Autism diagnostic interview-revised，ADI-R）、孤独症诊断观察量表（Autism diagnostic observation schedule，ADOS）、儿童孤独症评定量表（Childhood autism rating scale，CARS）等[20]，见表 2。
表 1 ASD 常用筛查量表的使用年龄与评估方式
表 2 ASD 常用诊断量表的使用年龄与评估方式
4.3 专家共识意见三
癫痫患儿如果存在 ASD 的相关症状，应尽早进行筛查/评估和诊断。癫痫共患 ASD 的基础上共患第 3 种疾病的情况很多，诊断时注意共患病诊断的完整性。对于不属于儿童神经科诊疗范围的疾病，建议转诊至专科门诊。
5.1 癫痫的诊断
癫痫的诊断参考国际抗癫痫联盟（ILAE）2017 年提出的癫痫和癫痫发作分类[21]，详见附录 1、2。
5.2 ASD 的诊断
ASD 的诊断参照 DSM-5 诊断标准[22]，详见附录 3。
5.3 专家共识意见四
当患儿以癫痫就诊时，应常规问及 ASD 的病史和表现，做必要的 ASD 相关评估；当患儿以ASD 表现来就诊时，应常规问及癫痫的病史和表现，必要时进行脑电图监测，对共患的癫痫及 ASD 做出正确诊断[1]。
6.1 癫痫儿童共患 ASD 抗癫痫药物的选择
对于癫痫共患 ASD 患儿，在选择抗癫痫药物（AEDs）时首先应考虑对癫痫发作的控制，可根据癫痫发作类型和癫痫综合征类型选择 AEDs，包括丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、卡马西平等。选择治疗药物时，应特别注意药物对智力的影响。一些研究发现，丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪等 AEDs 能够在治疗癫痫的同时，改善 ASD 相关症状[23] 。国外文献显示，丙戊酸作为经典的广谱AEDs，是治疗癫痫共患 ASD 最常用的 AEDs[23-24]。
其次，选择 AEDs 应兼顾到患儿本身的情绪、行为和认知等表现及药物不良反应。例如，丙戊酸钠、拉莫三嗪有助于稳定患儿情绪，对患儿的交流、注意、情绪和行为的影响更小[25]。有研究显示，部分 AEDs 如苯妥英钠、氯硝西泮、卡马西平、苯巴比妥、左乙拉西坦等可能加重患儿睡眠、交流、行为、注意力和情绪问题[25]；托吡酯治疗癫痫患儿，可能引起持续性的认知和行为恶化[26]。治疗时应予以关注。
6.2 癫痫共患 ASD 儿童孤独症治疗干预原则
目前孤独症尚无特效治疗药物，专科治疗以综合干预为主，不推荐单独的药物干预[26]。应遵循如下干预原则：①早发现，早诊断，早干预；②制定系统化和个体化的训练方案；③依据干预效果随时调整教育训练方案[19]。
6.3 专家共识意见五
癫痫共患 ASD 患儿的癫痫治疗首先考虑药物对癫痫发作的控制疗效，可依据癫痫发作类型和癫痫综合征选择药物，此外兼顾患儿情绪、行为和认知等表现和药物不良反应。癫痫共患 ASD 患儿的孤独症的治疗以综合干预为主，建议转诊至专科医院进行系统治疗。
参考文献(略)
附录 1 癫痫的诊断步骤（详见原文）
附录 2 癫痫发作分类 （详见原文）
附录 3 儿童癫痫共患孤独症谱系障碍的诊断（DSM-5 诊断标准）（详见原文）
来源：《癫痫杂志》 2019年1月第5卷第1期: 3-10.
本文封面图片来自网络
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