广谱药物的“广谱”作用：论丙戊酸在癫痫及共患病中的应用

丙戊酸可通过多种机制降低癫痫发作频率，临床常规广泛应用于各种癫痫和癫痫综合征的单药和添加治疗。此外，丙戊酸对于癫痫共患病如偏头痛、精神疾病等也具有显著疗效，在终止癫痫持续状态中也可发挥作用，是临床中常用的广谱类抗癫痫发作药物。但丙戊酸具有致畸、不孕、月经紊乱等副作用，同时，联合用药时要充分考虑药物间的相互作用，因此，在临床应用中需要严格把握其使用指征及用量用法。本文就丙戊酸在不同癫痫发作类型和癫痫综合征、癫痫共患病、颅脑外科术后、癫痫持续状态及特殊人群中的使用，以及丙戊酸与其他药物的联合用药进行综述，为丙戊酸的合理用药及癫痫患者的个体化药物治疗选择提供了依据。

癫痫（epilepsy）是一组由于脑部神经元异常过度放电引起的反复性、发作性和短暂性的慢性脑部疾病，病因基础不同，临床表现各异。全球约有五千万癫痫患者，我国癫痫的患病率为4‰～7‰[1]，患病人口超过一千万。癫痫的诊治不仅仅涉及医疗领域，也是重要的公共卫生和社会问题。尽管近年来在癫痫的诊断技术和治疗选择方面取得了进步，但在目前临床诊治中仍然存在一些挑战，比如因误诊而延误治疗、发作形式多样增加了诊断的难度以及因罹患癫痫给患者带来巨大的社会心理负担等[2]。癫痫的第一大问题不是癫痫发作本身导致的脑损伤，也不是抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs）导致的脑损伤，而是癫痫反复发作导致的意外伤害[3]。如果没有早诊早治，反复或者长时间的癫痫发作会导致许多不可预见性的意外事件、脑组织损伤，甚至其他方面的健康损害。正确选择、合理服用ASMs以后，可以控制癫痫发作，大幅度降低意外伤害的概率，有望使患者回归正常生活，故而在癫痫患者的管理中，控制发作是重中之重。数据显示，在我国癫痫患者中，有40.6% 未治疗，35.4%的患者治疗不正规[4]。临床研究表明，新诊断的癫痫患者，如果接受规范、合理的ASMs治疗，70%～80%患者的发作可以得到有效控制。

目前癫痫治疗主要是以控制癫痫发作为首要目标。虽然癫痫的治疗方法有多个种类，但是ASMs的使用仍然是最重要、最基本的手段，也是大部分癫痫患者的首选治疗方式。根据发作类型和综合征分类选择ASMs是治疗癫痫的基本原则，同时还需要根据共患病、共用药、药物不良反应、患者的年龄、性别及患者或监护人的意愿等进行个体化选择。

在我国癫痫患者的诊疗仍面临许多问题，如治疗缺口大、城乡和地区间癫痫诊治技术不均衡、患者依从性差、癫痫专科医师不足等。并且，癫痫患者耐药性、共患病以及药物不良反应等，都会进一步加大患者管理的难度。丙戊酸（Valproate，VPA）作为一种广谱ASMs，适用于各种癫痫发作类型，具神经保护和情绪稳定的作用，同时药物可及性高，患者经济负担低。VPA的临床推广有助于改善中国癫痫诊疗的困境。

VPA于1882 年作为有机溶剂被首次合成，此后于1962 年以溶剂的角色用于测试其他化合物的抗惊厥作用，随后研究人员在实验中观察到所有被测试的化合物均具有抗发作活性。这一现象引起了研究者们对VPA的关注，后于1964 年证实VPA具有控制癫痫发作的疗效。作为全球范围内应用最为广泛的广谱ASMs之一，VPA对于失神发作、肌阵挛发作、全面性强直—阵挛发作以及局灶性发作等均具有显著疗效。一系列VPA相关的单药治疗试验的结果扭转了ASMs起始多药联合的局面，引领了ASMs单药治疗的认知，在癫痫发作的治疗中具有里程碑式的意义[5]。

VPA可增加γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）合成、抑制GABA降解；减少兴奋性氨基酸β-羟基丁酸的释放；抑制兴奋性递质N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的作用；阻断电压门控的钠离子通道；阻断钙离子通道等，在多个环节减少癫痫发作。此外，近年来的研究表明，VPA在抗肿瘤、抗炎症、心脏保护以及神经保护等多个方面具有潜在的作用。

药代动力学特征是决定血液中和脑组织中药物浓度的关键环节。VPA的生物利用度完全、稳定，可达70～100%；蛋白结合率为90～95%；半衰期8～15 h；血浆达峰浓度时间1～4 h；对肝药酶有抑制作用[6]。

临床常用的VPA制剂主要有片剂（普通片剂和缓释片剂）、口服溶液以及注射剂等。对于VPA片剂，推荐成人的起始剂量为5～10 mg/（kg·d），逐渐增加至维持剂量600～1 200 mg/d，最大剂量1 800 mg/d，分2～3次口服。VPA口服溶液与片剂的换算为1 mL=40 mg，不能配合服用片剂的患者可选择口服溶液。用药过程中需监测血药浓度， VPA的有效血药浓度参考值为50～100 mg/L。

VPA常见的不良反应有震颤、恶心、呕吐、体重增加、血小板减少。静脉注射几分钟后可能发生锥体外系障碍、昏迷、嗜睡、抽搐、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕。严重不良反应有肝功能衰竭，出血和其他造血系统疾病；出生缺陷、智商降低、胰腺炎、高氨血症性脑病、体温过低、嗜酸性粒细胞增多和全身症状/多器官超敏反应的药物反应[7]。在明确的禁忌症中，VPA不应用于患有肝病或肝功能不全的患者，禁止用于线粒体疾病的患者、已知对丙戊酸钠过敏的患者以及已知尿素循环异常的患者。

前期研究显示，新诊断癫痫患者中约有60% 可通过单药治疗控制癫痫发作[8]，单药治疗的药物选择对癫痫发作的控制有重要作用。

2.1    全面性强直-阵挛发作

全面性强直-阵挛发作（Generalized tonic-clonic seizure，GTCS）以意识丧失、双侧对称强直，继而紧跟阵挛动作，并通常伴有自主神经受累表现为主要临床特征。推荐VPA作为新诊断的全面性强直-阵挛发作患者的一线药物。若VPA不适用，则推荐使用拉莫三嗪或左乙拉西坦[9]。

2.2    强直发作

强直发作（Tonic seizure）表现为身体中轴、双侧肢体近端或全身肌肉持续性的收缩、肌肉僵直。推荐VPA作为强直发作患者的一线药物。如果VPA无效或不能耐受，推荐拉莫三嗪或卢非酰胺作为添加药物。若添加药物仍然无效或不能耐受，可考虑使用托吡酯[9]。

2.3    肌阵挛发作

肌阵挛发作（Myoclonic seizure）表现为不自主、快速短暂、电击样肌肉抽动。VPA 是新诊断肌阵挛发作患者的一线药物。若VPA不适用或不耐受，可考虑使用左乙拉西坦或托吡酯。

2.4    失张力发作

失张力发作（Atonic seizure）表现为头部、躯干或肢体肌肉张力突然丧失或减低。推荐VPA作为失张力发作患者的一线药物。若VPA无效或不能耐受，推荐拉莫三嗪或卢非酰胺作为添加药物。 

2.5    失神发作

典型失神发作（Typical absence）表现为动作突然中止或明显变慢，意识障碍，不伴或伴轻微的运动症状，突发突止。推荐乙琥胺或VPA作为一线药物，若出现全面性强直-阵挛发作的风险高，如无禁忌症，应优先考虑VPA。当乙琥胺和VPA不适用、无效或不能耐受时，可考虑拉莫三嗪。

2.6    局灶性发作

局灶性发作（Focal seizures）的发作期脑电图为局灶起始、有演变特征的痫性活动，具体表现形式可因放电的起始部位、扩散速度和范围等因素的不同而各异。对于新诊断局灶性发作的患者，推荐卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦作为一线用药。若上述药物不合适或不耐受，可考虑VPA、吡仑帕奈和拉考沙胺作为添加药物[10]。

部分由脑结构异常所致的局灶性发作往往属于药物难治性癫痫，即应用正确选择且能耐受的两种ASMs（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作。研究显示，对于未经治疗新诊断的癫痫患者使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作，使用第二种药物可有13%达到无发作。因此，对于药物难治性癫痫，添加药物的选择非常关键。VPA作为多重机制的药物，在局灶性发作的应用中日益广泛，推荐作为新诊断局灶性发作患者的添加药物。

3.1    儿童失神癫痫

儿童失神癫痫（Children absence epilepsy， CAE）是儿童期常见的特发性全面性癫痫。推荐使用乙琥胺或VPA作为一线药物。如果患者有发生全面性强直-阵挛发作的风险，应该首选VPA，除非存在不合适的因素，同时应当警惕VPA的致畸风险。若乙琥胺和VPA均不适合选用、无效或不能耐受，可以考虑选用拉莫三嗪。

3.2    青少年肌阵挛癫痫

青少年肌阵挛癫痫（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是青少年时期常见的全面性癫痫综合征。对于新诊断的JME，除部分不适合的患者外，均考虑给予VPA作为首选治疗，需警惕VPA的致畸性风险。如果VPA不适合或不耐受，可考虑拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯进行治疗。

3.3    仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫

仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫属于起病年龄可变的全面性癫痫综合征，推荐应用VPA或者拉莫三嗪作为一线治疗药物。若患者存在可疑的肌阵挛发作，或者怀疑为JME，则首先推荐VPA，除非患者不适合应用VPA，应当警惕VPA的致畸性风险。

3.4    Lennox-Gastaut综合征

Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）是一种临床常见的年龄相关性癫痫性脑病，病因多种多样，总体预后不良。对于考虑LGS诊断的患儿，推荐VPA、拉莫三嗪作为一线治疗药物。若一线药物无效或不能耐受，可考虑应用托吡酯、卢非酰胺、氯巴占或大麻二酚作为添加治疗。

3.5    Dravet 综合征

Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）属于发育性癫痫性脑病，多数患儿对ASDs的疗效欠佳，智力发育落后，整体预后不良。推荐VPA或氯巴占作为一线药物，若治疗无效或不能耐受，可考虑应用司替戊醇、托吡酯、唑尼沙胺、氯硝西泮、左乙拉西坦或大麻二酚作为添加治疗。

3.6    癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波和Landau-Kleffner综合征

癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波（Continuous spike and wave during slow wave sleep， CSWS）和Landau-Kleffner综合征属于癫痫性脑病，患儿一般有认知和行为障碍。推荐首选VPA作为一线药物，若无效，可予以左乙拉西坦、氯硝西泮或类固醇治疗。

3.7    肌阵挛-失张力癫痫

肌阵挛-失张力癫痫（Epilepsy with myoclonic atonic seizures，EMAtS）又称Doose综合征，最新分类归为发育性癫痫性脑病，发作不能及时控制者，可伴随智力发育落后。推荐VPA作为一线药物，若无效或不耐受，可予以托吡酯或氯硝西泮治疗。上述药物无效时，可添加左乙拉西坦、拉莫三嗪。另外，在患儿可耐受的情况下，推荐早期应用生酮饮食治疗。

癫痫共患病的疾病负担很高。流行病学研究数据显示，在癫痫患者中如偏头痛、痴呆、抑郁障碍、焦虑障碍、心脏疾病、消化性溃疡及关节炎等疾病发病率是普通人群的8倍。活动性癫痫的成年患者中约50%至少患有一种共患病，而在儿童患者中这个比例超过了70%[11]。共患病直接影响着癫痫患者的预后和生活质量，它的存在会使癫痫的治疗更加复杂化，使得患者常常需要额外的治疗和支持，也相应增加了患者的经济负担。对于临床医师而言，及时诊断癫痫共患病和优化药物治疗方案非常重要。

4.1    癫痫共患偏头痛

癫痫共患偏头痛在成人患者中的比例为9.3%～34.7%，在儿童患者中的患病率为14.7%，明显高于一般儿童（2.7%～11%）。癫痫共患偏头痛的急性期治疗推荐以非甾体抗炎药为主，并注意与ASMs之间的相互作用。癫痫患者合并偏头痛持续状态时，可选择静脉给予VPA。日剂量范围300～1 200 mg，以15 mg/kg剂量缓慢静推，然后以1 mg/（kg·h）的速度静滴，若患者已口服VPA应酌情减量。预防性治疗癫痫患者合并偏头痛时，临床常用VPA和托吡酯作为一线药物，疗效确切且具有良好的耐受性，建议优先选择这两种ASMs， VPA 推荐使用剂量为500～1 800 mg/d，托吡酯推荐使用剂量为25～100 mg/d，临床应用中可根据患者实际情况开展个性化治疗[12，13]。

4.2    癫痫共患抑郁障碍

癫痫患者抑郁障碍的终身患病率高达30%，较普通人群高2倍左右，癫痫患者的自杀率也较普通人群高2～3 倍[14]。癫痫共患抑郁不仅具有高自杀风险、影响癫痫预后，而且降低ASMs治疗的依从性，需重视对癫痫患者抑郁情绪的筛查识别，积极治疗干预，因此，对于此类患者，在服用ASMs 的同时，还应积极采用抗抑郁药物。在选择ASMs时，推荐VPA、奥卡西平和拉莫三嗪，具有稳定情绪的作用，在不违背治疗原则的前提下首选这三种药物作为单药或添加治疗。对于有潜在加重抑郁风险的ASMs，如左乙拉西坦、苯巴比妥、托吡酯、  唑尼沙胺和吡仑帕奈应谨慎使用[15]。

4.3    癫痫共患焦虑障碍

成人癫痫患者伴焦虑的患病率为11%～39%，此类患者自杀率高、成为难治性癫痫风险更高、预后较差，对生活影响更大，需要积极关注。癫痫共患焦虑障碍的治疗以积极控制癫痫发作治疗为主，合理干预焦虑，提高患者生活质量、预防复发。推荐首选具有稳定情绪作用的ASMs，如VPA、卡马西平、奥卡西平等，对于可能引发焦虑的ASMs药物，如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪，应谨慎使用，必要情况下及时调整[16]。

 4.4    癫痫共患双相情感障碍

癫痫患者中双向情感障碍症状发生率显著增高，可达12.2%。对于癫痫共患双相情感障碍的患者，选择ASMs时，不仅需要结合患者癫痫病因和发作类型，同时需要结合患者的精神行为异常特征，推荐选择具有情感稳定作用的ASMs，如VPA、卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪等[14]。

4.5    癫痫共患注意缺陷多动障碍

注意缺陷多动障碍（Attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD）是癫痫儿童最常见的共患病。癫痫患儿中ADHD 共患率为13%～70%。癫痫和ADHD 之间存在双向关联，癫痫儿童中ADHD 发生率是正常儿童的2.5～5.5倍，而癫痫在ADHD 儿童中发生率是非ADHD正常儿童的3.94倍[17，18]。

对于癫痫共患ADHD 的患者，ASMs的选取仍应遵循癫痫药物治疗的一般原则，并关注ASMs对ADHD 的作用。研究显示，VPA可能改善癫痫共患ADHD 患儿的情绪即ADHD症状，卡马西平可以改善部分癫痫合并ADHD 患者的注意力，拉莫三嗪具改善共患ADHD 患者行为及认知功能的作用，拉考沙胺具有改善共患ADHD 患者认知功能及情绪的作用，推荐以上四种ASMs作为首选[19]。 

4.6    癫痫共患孤独症谱系障碍

癫痫共患孤独症谱系障碍的治疗相对困难，首先需考虑ASMs 对癫痫发作的控制疗效，可依据癫痫发作类型和癫痫综合征选择药物，此外兼顾情绪、行为和认知表现和药物不良反应[20]。研究发现，VPA、卡马西平和拉莫三嗪等ASMs在治疗癫痫的同时可能改善共病患儿的孤独症相关症状。

癫痫发作是颅脑疾病的常见症状，3%～50%的患者颅脑手术后可出现首次癫痫发作。颅脑外科围手术期，特别是术后即刻或早期癫痫发作，可引起颅内出血、脑缺氧、脑水肿等早期危害，晚期癫痫发作可引起病耻感、认知功能损害等远期损害，因此合理选择ASMs 对于患者的术后恢复非常重要。

颅脑外科术后对于ASMs的使用，首先需评估适应症，然后选择合适的ASMs。由于患者手术当日不能进食，所以应选择ASMs的注射剂型。推荐选择对意识影响较小、不良反应少、起效较快、不需要缓慢加量的ASMs，包括VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺注射剂。对于术后需要接受化疗的恶性肿瘤患者，避免选用有肝药酶诱导作用的ASMs，推荐应用与化疗药有协同作用的VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺。ASMs注射剂应用2～3d后改为口服剂型，原则上口服ASMs应与静脉用ASMs注射剂相同[21]。

6.1    儿童癫痫患者

儿童期生长发育快，在标准体重范围内应按公斤体重计算每日给药量。起始剂量：15 mg/（kg·d），逐渐增加至维持剂量：20～30 mg/（kg·d），对于无法配合服用片剂的患儿，可选用VPA的口服溶液，口服液与片剂的换算为1 mL=40 mg。用药过程中需结合临床疗效和血药浓度调整给药剂量。对于年龄小于2岁或有遗传代谢病的患儿，注意监测VPA的肝功能；对于患有线粒体病和有机酸血症合并癫痫的患儿，VPA有肝损害的风险，尽量不选用；对于诊断为Alpers综合征合并癫痫的患儿，  VPA有引起肝衰竭的风险，应予以禁用。

6.2    女性癫痫患者

癫痫女性发生内分泌紊乱、多囊卵巢综合征的概率增加，尤其在服用VPA时尤为明显，进而可能导致体重增加、月经紊乱、不孕、性功能减退等问题。因此，针对有生育需求的女性，需谨慎权衡使用VPA的利弊。目前认为在满足如下条件时无需停药或替换VPA：① VPA仅作为临时用药，如自限性疾病、计划近期行治愈性手术、作为姑息治疗等；② 癫痫病情控制良好，VPA换药或停药会使患者面临全面强直阵挛发作或癫痫持续状态的中高风险。2016 年华西医院的一项病例系列分析数据显示，在回顾分析281 妊娠期癫痫患者后，发现有6例患者在妊娠期发生了癫痫持续状态，其中4例患者怀孕前或怀孕期间曾停用或减量了VPA[22]；③ 难治性癫痫患者，VPA是唯一有效治疗方法的情况；④ 合适替代药物被禁用的情况。

 6.2.1    女性儿童癫痫患者

总体而言，对于月经初潮之前的自限性癫痫综合征，VPA可作为女性儿童的一线药物，月经初潮后的患者，原则上不推荐VPA作为首选。但在某些情况下可以尽早启用VPA，如CAE、伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫或婴儿良性肌阵挛癫痫等。对于可能活跃至青春或成年期的儿童期起病癫痫综合征，在定期评估VPA对患者的获益和风险以及向患者父母/法定监护人充分告知后，可以继续使用VPA或缓慢调整药物方案，不应以发作或发作加剧为代价强行撤除任何有效的ASMs[23]。

6.2.2    育龄期女性癫痫患者

对于育龄期女性，VPA仅可用于未妊娠且严格避孕的癫痫患者。VPA应尽可能使用最低有效剂量，即600～800 mg/d以  内。同时，使用VPA缓释剂型以控制峰值浓度。 

6.2.3    妊娠、产后和母乳喂养的女性癫痫患者

对于有妊娠计划的女性，建议提前1年作出安排，且至少提前1个月进行VPA 清除。在分娩过程中，必要时可考虑静脉输入VPA，减少癫痫发作风险。如果存在全面性强直—阵挛发作的风险，可考虑产后使用VPA。无再次妊娠计划，且VPA是唯一有效治疗方法时，可重新使用VPA。在母乳喂养过程中，VPA治疗期间需权衡母乳喂养的获益和婴儿轻微不良影响的风险，同时监测婴儿的不良反应，如 困倦、进食困难、呕吐和瘀斑等[19]。

6.3    老年癫痫患者

老年患者对VPA的清除能力下降，在使用VPA时，应尽可能缓慢加量、维持较低的有效治疗剂量，加强必要的血药浓度监测。对于合并其他慢性病的老年癫痫患者，需注意药物间的相互作用。此外，长期使用有肝酶诱导作用的ASMs会导致骨密度降低和骨折风险增加，而VPA不属于肝酶诱导剂，不会影响老年患者的骨密度。

使用钠离子通道阻滞剂类ASMs的癫痫患者，与较高的心源性猝死风险相关。其中，卡马西平和加巴喷丁导致心脏骤停的风险更为显著[24]。在亚洲人群中，芳香族ASMs （卡马西平、苯妥英钠和拉莫三嗪）常引起包括Steven-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等在内的致死性皮肤不良反应，而在非芳香族ASMs 中如使用VPA的患者群体，没有发现相关的严重皮肤不良反应[25，26]。

癫痫持续状态（Status epilepticus，SE），即癫痫发作持续不缓解的一种临床状态，是严重的神经科急症，需采取有效手段迅速终止临床发作和脑电图的癫痫样放电。其中，全面性惊厥性癫痫持续状态具有潜在致死性，有必要尽早识别和用药。

在SE 的治疗中，初始苯二氮卓类药物治疗后失败后，可选择VPA注射液 15～45 mg/kg［<6 mg/（kg·min）］静脉推注，后续1～2 mg/（kg·h）静脉泵注。使用VPA的过程中需注意肝功能损害、高氨血症、血小板减少等不良反应，如果怀疑遗传代谢病，则需慎用，必要时需监测血药浓度[27]。

VPA几乎全部在肝脏中代谢，大部分（30%～50%）经葡萄糖醛酸化形成葡萄糖醛酸共轭物，另外一部分（40%）通过线粒体的β氧化作用代谢，一部分（20%）经过细胞色素P450 介导的氧化作用代谢，其余经羟基化、脱氢等作用形成相应的代谢产物。VPA抑制CYP2C9、葡萄糖醛酸转移酶和环氧化物水解酶，并且具有很高的蛋白结合力，因此，在与前述三种酶的底物或者自身蛋白结合力同样很高的药物合用时，需考虑药物之间的相互作用。 

8.1    丙戊酸与其他抗癫痫发作药物

VPA与苯二氮卓类药物联用时，后者的作用可被增强，例如，VPA可抑制地西泮的代谢，使患者体内地西泮的血药浓度升高。VPA和劳拉西泮均通过葡萄糖醛酸化从体内清除，二者同时服用时， VPA可竞争性减少劳拉西泮的代谢，患者可能有昏迷的风险[28]。

VPA可抑制肝脏对于苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平的分解，而苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平作为肝药酶诱导剂可加速VPA的代谢，因此VPA与这三种ASMs联用时，VPA浓度降低，苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平浓度升高，需根据临床反应和血药浓度调整剂量。

VPA与拉莫三嗪联用时，VPA可降低拉莫三嗪的代谢，并将其平均半衰期提高将近2 倍。VPA与托吡酯联合用药时则需监测血氨水平，警惕高氨血症的发生[29]。

8.2    丙戊酸与抗生素类药物

碳青霉烯类抗生素可抑制小肠对VPA的二次吸收、降低VPA的肠肝循环，导致VPA的血药浓度低于治疗水平，增加患者的癫痫发作风险，建议使用其他类型抗生素替代碳青霉烯类。大环内酯类抗生素中，红霉素和克拉霉素强烈抑制细胞色素CYP450，减少VPA的代谢，升高VPA的血药浓度[30，31]。

8.3    丙戊酸与凝血系统药物

VPA与抗凝药华法林联用时，肝酶功能和蛋白质结合位点受影响，可能增加出血风险，需严密监测凝血功能。另有报道显示，VPA与利伐沙班联用后有形成深静脉血栓的风险。VPA与阿司匹林联用时，丙戊酰辅酶A的形成受抑制，VPA的β氧化作用减少，VPA的浓度可能升高，需注意监测[32]。

另外，VPA可以增强其他精神系统药物的作用，如神经阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药。雌激素可诱导VPA的葡萄糖醛酸化，增加  VPA的清除率，降低VPA的血药浓度。

综上，中国癫痫诊疗面临诸多困境，选择疗效确切的ASMs 对癫痫治疗具有十分重要的意义。VPA作为第一个以作用机制为研发基础的ASMs，开创了ASMs 的新纪元。VPA不仅大大提高了抗癫痫发作的疗效，还显著减少了不良反应，现已成为最经典和使用最广泛的ASMs 之一，在诊疗能力有限的情况下丙戊酸的广谱特性依旧可以发挥其价值。在临床实践中，VPA适合大部分类型的癫痫发作和癫痫综合征，不加重癫痫发作。对于共患精神疾病、偏头痛等的癫痫也具有显著疗效。VPA具有可能致畸的风险，女性患者需要在临床医师指导下合理使用。相信在未来的癫痫治疗中，VPA会持续发挥临床作用。

利益冲突声明　所有作者无利益冲突。

参考文献略。

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