IF10.4！发文新姿势:孟德尔随机化+心脏病代谢组+蛋白质组，GENOME MED杂志新鲜出炉的这篇药靶研究很妙！

文摘 2024-11-17 10:00 上海

大麦今天分享一篇Genome Medicine（IF=10.4）期刊最新发表的孟德尔随机化+药靶文章，这种思路作为药物开发的前置研究还是很不错的，既打下了研究基础又能顺手发高分，何乐不为！

亮点抢先看

1.综合代谢组学与蛋白质组学：该研究通过结合代谢组学和蛋白质组学数据，揭示了与心脏疾病相关的35种代谢物和38种潜在的药物靶点蛋白质，为心脏病的药物开发提供了新的研究方向。

2.识别新的药物靶点：研究发现了多个与心房颤动、心力衰竭、扩张型心肌病和非缺血性心肌病相关的新药物靶点，这些靶点涉及心脏组织中表达的药物性蛋白质，为未来药物设计和治疗策略提供了潜在的候选者。

3.揭示生物学途径：研究将这些新发现的代谢物和蛋白质与能量稳态相关的生物学途径（如ghrelin和GDF15信号传导）联系起来，为理解心脏病的分子机制和开发针对性治疗提供了重要的生物学背景。

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题目：整合代谢组学和蛋白质组学以识别心力衰竭和心房颤动的新药物靶点

杂志：Genome Medicine

影响因子：IF=10.4

发表时间：2024年10月

研究背景

代谢改变在心脏疾病的病理生理学中起着作用，如心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）。该研究的目标是识别与心脏疾病相关的新的血浆代谢物和蛋白质。

研究方法

孟德尔随机化（MR）被用来评估在多达86,507名参与者中测量的174种代谢物与心房颤动、心力衰竭、扩张型心肌病（DCM）和非缺血性心肌病（NICM）的关联。随后获取了关于1567种血浆蛋白质的数据，并执行了顺式MR来识别影响已确定代谢物以及心脏疾病的蛋白质。根据心脏表达和药物性对蛋白质进行优先级排序，并将它们映射到生物学途径。

图1技术路线

主要结果

1.代谢物对心脏结果的影响

研究发现35种代谢物与心脏疾病相关。在扩张型心肌病中，特定酰基肉碱的高含量与较低的疾病风险相关，而丁酰肉碱的高含量则与较高的风险相关。心力衰竭与多种磷脂酰胆碱的增加风险相关。心房颤动受十七种代谢物影响，而牛磺酸的高含量与较低的非缺血性心肌病风险相关。这些发现揭示了特定代谢物与心脏疾病风险之间的联系。

图2与至少一种心脏结果相关的血浆代谢物

2.蛋白质对代谢物值和心脏结果的影响

研究评估了1567种血浆蛋白质与35种心脏病相关代谢物的关联，确定了686种与至少一种代谢物相关的蛋白质，进一步筛选出87种对代谢物和心脏结果有一致影响的蛋白质。其中82种在心脏组织中表达，6种在心脏中高表达。研究还发现了17种药物性蛋白质和21种已被药物靶向的蛋白质，其中11种与心脏疾病有适应症或副作用。此外，研究还发现了影响多种心脏结果的多效性蛋白质，为心脏病治疗提供了潜在的药物靶点。

图3心脏疾病相关方向一致蛋白质亚集中心脏组织中mRNA表达的百分比

通过ChEMBL和BNF数据库的查询，确定了17种潜在的药物靶点蛋白质和21种已被药物靶向的蛋白质。其中，11种蛋白质与心脏疾病有明确的适应症或副作用。例如，AT1B2与非缺血性心肌病风险增加相关，而DPEP1和KPCA与心房颤动风险降低相关，FA10则与心房颤动风险增加相关。这些蛋白质被不同的药物靶向，包括心力衰竭药物地高辛、心内膜炎药物西拉司特、可能导致QT间期延长的midostaurin，以及预防心房颤动患者中风的抗凝药物。此外，还发现了与心力衰竭和扩张型心肌病风险相关的蛋白质，以及与心房颤动风险相关的蛋白质，这些蛋白质被用于治疗多种疾病的药物靶向，包括癌症、线粒体和肌肉疾病以及代谢综合征。这些发现为心脏病的药物治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。

图4优先药物性或药物性蛋白质对心脏结果影响的森林图

发现了四种药物能够靶向多个优先蛋白质，例如Cep-2563可以靶向KPCA和RET，而edoxaban能够靶向ENASE和FA10。此外，还有十种多效性蛋白质能够影响多种心脏疾病结果，如ACES、DNJA4和PLXB2的高水平与心房颤动和心力衰竭风险增加相关，而IL6RA、NEC1和RET的高水平则与这些风险降低相关。特定蛋白质的高水平还与心力衰竭和扩张型心肌病的风险增加有关，例如APOC3和FCG3A，而ENOB与心力衰竭、扩张型心肌病和非缺血性心肌病的高风险相关。这些发现为开发针对多种心脏疾病的药物提供了潜在的靶点。

图5与多种心脏结果相关的优先蛋白质的森林图

小结

总之，该研究鉴定了35种与心房颤动（AF）、心力衰竭（HF）、扩张型心肌病（DCM）或非缺血性心肌病（NICM）相关的代谢物和38种药物性或药物性蛋白质。能够将这些发现与通过ghrelin和GDF15信号传导相关的能量稳态生物学途径联系起来。该研究的发现为心脏病相关的代谢物和蛋白质提供了证据，指出了所涉及的途径，并为临床前药物开发提供了相关的目标优先级。

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