乳酸化修饰自发现以后，就因乳酸与肿瘤等疾病的紧密关联，迅速引起的关注和投入，很快被应用到相关研究中。通过对近5年PubMed上乳酸化修饰相关发文和国自然相关资助项目数进行统计，图中就可以看出其迅速增长；对研究领域的分析发现，目前主要还是针对肿瘤相关组蛋白乳酸化修饰调控，其他包括乳酸化修饰相关酶研究都还有很大的空白。各位朋友，抓紧机会吧！
今天大麦带来的这篇Nature主刊的文章，发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。浙江大学博士生李赫羽为论文第一作者，张龙为论文通讯作者。项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目和科技部重点研发计划等项目的资助。
张龙，浙江大学生命科学研究院教授、资深研究员、博士生导师。2018年入选科技部“中青年科技创新领军人才”，19年入选科技部万人计划领军人才，2019年获国家基金委“杰出青年科学基金”。长期致力于细胞信号转导和肿瘤转移，重点研究TGF-β在内的细胞信号转导通路在肿瘤发生和转移中的作用，肿瘤转移的关键蛋白的解析、功能鉴定和化学干预。在Nature (2024)、Nature Immunology (2017, 2018, 2022a, 2022b)、Nature Cell Biology (2012)、Cell Host & Microbe (2019)、Molecular Cell (2012, 2013, 2019)、Nature Structural & Molecular Biology (2023)、Nature Communications (2014, 2017a, 2017b, 2022, 2024)、EMBO Journal (2017, 2022)等期刊发表论文150多篇。
这篇文章在各个方面，对于乳酸化的验证，都是相当严谨的，甚至分析了cGAS在乳酸化后，引发的进一步功能障碍的原因，是一篇值得学习的好文章。虽然咋可能发不到这顶刊，但学一学思路、了解一下大牛做的课题方向，说不定用上大牛的热点方向及课题思路的一部分就可以发一篇子刊呢，所以朋友们行动起来往下看吧！PS：乳酸化应该算是近几年来比较热的研究方向了，想借此申请国自然或者设计课题的朋友可以扫码联系大麦，你有好眼光，我有好品质！
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题目：AARS1和AARS2感知L-乳酸以调节cGAS作为全局赖氨酸乳酰转移酶
杂志：Nature
发表时间：2024年9月
研究背景
乳酸是一种重要的信号和代谢分子，其在细胞内的感应器之前未知。乳酸高水平与多种疾病进展相关的免疫抑制微环境的建立有联系。乳酸是如何“躲开”免疫监视，在细胞内不断累积？该问题背后的分子机制至关重要，但目前仍缺乏充分的研究。
研究概要
(1)首先以人类巨细胞病毒为切入点，对比感染患者血清中的L-乳酸含量与cGAS催化产物环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）水平，发现了两者的含量呈现负相关，表明乳酸会抑制cGAS的活性；
(2)接下来通过体外孵育实验，发现L-乳酸很可能通过促进cGAS的乳酸化修饰来调节其活性；
(3)在HT1080细胞系中进行全基因组CRISPR筛选，发现敲低AARS1和AARS2后，细胞内整体乳酸化修饰水平出现了显著下降，说明AARS1和AARS2可能是乳酸感受器，并在乳酸化修饰过程中发挥着关键作用；
(4)进一步通过结构模拟发现，人源的AARS1/2和大肠杆菌AlaRS与L-乳酸的结合方式类似于L-丙氨酸。突变保守残基后，这些酶结合L-乳酸的能力显著下降，证实了丙氨酰-tRNA合酶能够特异性地结合L-乳酸分子；
(5)体外实验表明，AARS1/2和AlaRS均能够将一分子L-乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰，揭示了乳酸作为一种代谢产物参与蛋白质翻译后修饰的主要途径；
(6)开发了一种遗传密码扩展正交系统，制备出位点特异且完全乳酸化的蛋白质，为检测蛋白质发生乳酸化修饰后的功能，提供了有力工具。
(7)最后，在多种小鼠模型中验证了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用，再一次证实了，cGAS的乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。
研究主要结果展示
1.L-乳酸摄取通过cGAS乳酸化抑制先天免疫
2.全基因组CRISPR筛选发现AARS1/2是细胞内的乳酸传感器，它们也控制着整体赖氨酸乳酸化
3.AARS1/2在两步反应中催化l-乳酸对赖氨酸的ATP依赖性偶联
4.AARS2介导cGAS乳酸化，是l-乳酸化诱导的先天免疫逃避所必需的
5.cGAS的乳酸化消除了其对DNA的识别，这可以通过MCT1的阻断来挽救
文章小结
(1)首次发现并证实了丙氨酰-tRNA合成酶1和2（AARS1/2）能够作为细胞内l-乳酸的感应器，揭示了l-乳酸在细胞内信号传导中的新角色；
(2)提出了l-乳酸可以通过AARS1/2直接催化，将l-乳酸共价加成到蛋白质上，而这一过程不需要乳酰辅酶A的参与，为乳酸化的机制提供了新的见解；
(3)揭示了在乳酸水平较高时，AARS2会利用l-乳酸将参与抗病毒先天性免疫反应的cGAS乳酸化，导致cGAS失活，从而抑制了抗病毒先天免疫反应。这一发现有助于解释为什么许多严重疾病，包括肿瘤，会出现乳酸水平升高的现象，并为免疫逃逸提供了新的机制。
张龙教授展望：“后续，期望可以找到特异方式，抑制AARS1/2的乳酸识别能力，从而缓解高乳酸血症”。这么赞的文章，还不点个“赞+在看”，细细品味？仰望了大牛团队的科研成果，下来还是要脚踢实地的搞好自己的课题，大麦也可以像该研究一样，提供严谨的课题思路设计，为你的毕业/晋升之路保驾护航！有需要的来戳我吧！
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