AASLD中国力量丨华西医院唐红教授团队在乙肝、MASLD、肝纤维化、肝癌及肝衰竭等领域多项研究收获成果

健康 2024-11-27 18:44 北京

编者按

2024年11月15-19日，第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会于在美国圣迭戈召开。会上，四川大学华西医院感染性疾病中心唐红教授、白浪教授团队共有11项研究入选大会壁报进行交流，其中2项荣获优秀壁报（Poster of Distinction），内容涵盖了乙肝（HBV）、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、肝纤维化、肝细胞癌（HCC）及慢加急性肝衰竭（ACLF）等领域，充分展示了中国感染病学领域的先进成果，引起广泛关注。《国际肝病》特此报道，以飨读者。

唐红教授携部分团队成员现场参会合照

国外研究者阅读团队肝衰竭相关研究后与唐红教授进行交流讨论

PART.01

乙型肝炎

伊马替尼通过氧化应激诱导的不完全自噬促进HBV再激活

Imatinib promotes HBV reactivation through oxidative stress-induced incomplete autophagy（N0. 1242）

伊马替尼是分子靶向抗癌治疗中的里程碑式药物，但存在触发HBV再激活的高风险。团队成员杜凌遥副教授和李卫秀博士的这项研究探索了伊马替尼诱发HBV再激活的潜在机制。研究使用伊马替尼处理HBV感染的肝细胞系（HepG2.2.15和HepAD38），采用Southern Blot和ELISA检测HBV表达水平，免疫荧光和Western Bot评估氧化应激及自噬标志物水平。结果显示，伊马替尼处理可增加HBV DNA复制及病毒蛋白表达水平，同时引起氧化应激（ROS和MDA水平升高），抑制下游mTOR通路从而阻断自噬流，干扰自噬小体成熟，为HBV提供复制场所并促进其分泌；抗氧化剂乙酰半胱氨酸可以减弱伊马替尼对HBV再激活的促进作用，部分恢复自噬流。该研究表明，伊马替尼可能通过氧化应激诱导的不完全自噬触发HBV再激活，抗氧化治疗可能是预防乙肝再激活的潜在策略。

PART.02

代谢相关脂肪性肝病

circPOLD1的细胞质输出通过与HuR相互作用促进MASLD发展（Poster of Distinction）

Cytoplasmic export of circPOLD1 promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease through interaction with HuR（N0. 1009）

环状RNA（circRNA）已成为MASLD等多种疾病的重要因素，其潜在机制尚未完全阐明，circRNA核输出机制及其与RNA结合蛋白（RBPs）的互作关系在MASLD发病机制中的作用也尚不清楚。团队成员曾庆敏博士的这项研究旨在探讨circPOLD1在MASLD发病机制中的作用。研究发现，circPOLD1（来源于POLD1基因）在MASLD患者肝组织和细胞模型中上调。敲低circPOLD1可促进肝脏脂质转运并减少肝脏脂质积累。机制上，circPOLD1通过与RNA结合蛋白HuR相互作用，促使HuR从细胞核转移至细胞质，激活Akt和FoxO1的磷酸化，进而抑制微粒体甘油三酯转移蛋白的表达。此外，RNA核质转运调节因子DDX39A的SUMO化可参与调控circPOLD1的核内滞留过程。这些发现突显了circPOLD1在MASLD发病机制中的重要作用。

PART.03

肝纤维化

HUC-MSCs外泌体衍生的miR-100-5p通过诱导肝星状细胞自噬死亡来减轻肝纤维化

HUC-MSCs exosome derived miR-100-5p alleviates liver fibrosis by inducing autophagy death of hepatic stellate cells（N0. 3573）

人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）衍生的外泌体可能通过携带各种因子在治疗肝纤维化中发挥作用。团队成员王永洪博士的这项研究探讨了hUC-MSCs外泌体对肝纤维化的治疗效果及其机制。研究发现hUC-MSCs外泌体在细胞和动物模型中均能发挥抑制肝纤维化的作用。通过测序筛选出外泌体中高表达的miR-100-5p，并发现miR-100-5p在体外可以显著抑制LX-2细胞的增殖以及纤维化相关因子表达。筛选验证出miR-100-5p的靶基因为mTOR。同时，过表达miR-100-5p的外泌体可以显著抑制LX-2细胞的增殖并促进其凋亡，且这一过程受到自噬抑制剂的影响。该研究揭示了干细胞外泌体治疗肝纤维化的一种新机制。

PART.04

肝细胞癌

HBV通过GRP78调节宿主细胞葡萄糖摄取促进HCC的进展（Poster of Distinction）

The upregulation of GRP78 by HBV promotes the progression of hepatocellular carcinogenesis through the modulation of glucose uptake in host cells（N0. 1273）

内质网应激（ERS）可以促进肝癌的发展，葡萄糖调节蛋白78（GRP78）在ERS中发挥着至关重要的作用，关于GRP78在HBV相关HCC发展中的作用还有待探究。团队成员杜凌遥副教授和刘淼博士的这项研究探索了HBV通过GRP78调节宿主细胞葡萄糖摄取促进HCC的作用和机制。结果显示，GRP78过表达通过上调GLUT1提高了葡萄糖摄取水平和乳酸产生。体外实验证明敲除GLUT1降低了葡萄糖摄取、乳酸产生以及细胞增殖；此外，HBV可以上调GRP78-GLUT1通路，增加宿主细胞的葡萄糖摄取和乳酸产生。体内实验PET/CT成像显示，GLUT1敲除降低了皮下肿瘤中的葡萄糖摄取，并抑制了裸鼠皮下肿瘤的形成；与L02相比，PET/CT成像显示L02-pHBV4.1异种移植瘤的葡萄糖摄取增加，肿瘤体积更大，肿瘤组织中GRP78、GLUT1和Ki67的表达水平显著更高。上述结果表明，HBV可能通过GRP78-GLUT1通路增强细胞葡萄糖摄取和糖酵解，促进细胞增殖，从而促进HCC的进展。

RNA结合蛋白Trx通过与LINC00152相互作用调节可变剪接并促进HCC的转移

RNA-Binding Protein Trx regulates alternative splicing and promotes metastasis of HCC via interacting with LINC00152（N0. 3390）

上皮-间质转化（EMT）在HCC转移中起着核心作用，其中RNA结合蛋白（RBPs）发挥着关键作用。团队成员滕湘楠博士、尚进博士的这项研究探讨了RBPs促进HCC转移的机制。研究通过全转录组测序找差异RBPs，体外体内实验证其对转移影响，RNA结合蛋白免疫沉淀与Pull-down实验评估RBPs与非编码RNA的互作作用，采用RNA-seq 测序以及可变剪接分析以阐明转录后调控机制。研究结果显示：Trx在有转移的HCC患者中表达上调且Trx高表达的患者预后不佳；Trx过表达促进HCC细胞迁移侵袭与肺转移，通过与LINC00152结合，调控可变剪接程序，以 ANGTP1为靶点激活PI3K-AKT-mTOR通路促进癌转移。该项研究表明，Trx通过与LINC00152相互作用，调节可变剪接以促进HCC的转移，提示Trx可能是HCC治疗的新靶点。

BMP9通过CKS1B-K4位点乳酸化修饰调节细胞周期促进肝癌进展

BMP9 regulates cell cycle regulation through CKS1B-K4 site lactylation modification in liver cancer progression（N0. 4234）

BMP9在HCC进展中发挥着关键作用。乳酸化是一种发生在蛋白质赖氨酸残基（K）上的翻译后修饰，可影响蛋白质的结构和功能，关于BMP9如何参与调控HCC中的蛋白质乳酸化修饰还有待阐明。团队成员陈晗博士的这项研究使用BMP9和BMP受体抑制剂LDN-212854分别在体外和体内探索BMP9对肝癌中蛋白乳酸化修饰水平的影响。研究发现，BMP9能够在体外诱导HCC细胞模型中蛋白乳酸化修饰水平的增加，而LDN-212854可降低其乳酸化修饰水平。小鼠异种移植模型表明，LDN-212854可抑制肿瘤生长，并降低肿瘤组织中乳酸化修饰蛋白的水平。对LDN-212854处理的Hep3B细胞进行乳酸化修饰蛋白质组学分析及代谢组学分析，发现细胞周期相关蛋白CKS1B-K4、CKS2-K4、DCAF1-K284、RBL1-K1015和CDC37-K126的乳酸化修饰水平显著降低，其中，CKS1B-K4的下调幅度最大。通过将CKS1B-K4位点的赖氨酸（K）突变为精氨酸（R）模拟去乳酸化修饰，结果显示突变体CKS1B-K4R显著抑制肝癌细胞的增殖和细胞周期进程。该项研究表明，BMP9在HCC细胞内分子乳酸化水平调控中发挥重要作用。CKS1B-K4参与调控HCC细胞的细胞周期进程，可能是BMP信号通路介导肝癌细胞周期调控中的关键蛋白和乳酸化修饰位点。

PART.05

慢加急性肝衰竭

人工肝支持系统可改善HBV-ACLF患者的短期预后

Artificial liver support systems is associated with improved short-term outcomes in Patients with hepatitis B-related acute-on-chronic liver failure: A retrospective cohort study（N0. 4024）

HBV-ACLF是一种进展迅速且危及生命的临床综合征。人工肝支持系统（ALSS）常用于清除体内毒素和代谢物，帮助肝衰竭患者恢复肝功能，但其有效性有待验证。团队成员崔坤平博士的该项回顾性队列研究纳入2015年至2021年期间基于COSSH-ACLF标准诊断的940例HBV-ACLF患者。研究发现，与非ALSS组相比，ALSS组在28天内的死亡率显著降低，而在60天和90天时无显著差异。多因素COX回归分析显示，ALSS可以降低28天、60天和90天的死亡率。此外，其他模型分析的结果也与此一致。该项研究表明，ALSS可以降低HBV-ACLF患者的短期死亡率，是有效的治疗手段之一。

PA和LVPE治疗对ACLF患者ICP的影响

Effect of plasma adsorption and low-volume plasma exchange on intracranial pressure in acute-on-chronic liver failure: A prospective observational study（N0. 4026）

肝衰竭患者可能伴有脑水肿和颅内压（ICP）升高。血浆吸附（PA）和低容量血浆置换（PE）对ICP的影响尚不清楚。白浪教授和马元吉博士的该项前瞻性观察性队列研究使用经颅多普勒（TCD）和闪光视觉诱发电位（FVEP）重复测量ICP、平均动脉压（MAP）和脑灌注压（CPP），采用广义估计方程评估其差异。研究纳入31例HBV-ACLF患者，中位MELD 3.0评分为27.8。结果显示，在使用FVEP测量的情况下，与PA前相比，PA后、低容量PE后以及2小时后的ICP平均变化不明显，低容量PE后（P<0.001）和2小时后（P=0.015）的平均MAP高于低容量PE前（PA后），低容量PE后的平均CPP高于低容量PE前（PA后）（P=0.008），PA前后平均MAP和CPP相似。TCD测量结果与FVEP结果相似。研究表明，PA和低容量PE治疗对ACLF患者的ICP可能无影响，而低容量PE可能可以改善MAP和CPP。

全身免疫炎症指数（SII）高水平与ACLF患者的短期不良预后呈正相关

Association between systemic immune inflammation index and short term prognosis of acute on chronic liver failure（N0. 4027）

系统免疫炎症指数（SII）已被确定为多种疾病的独立预后因素，但对ACLF患者预后的影响尚鲜有报道。白浪教授和马元吉博士的该项回顾性研究纳入了接受ALSS的258例ACLF患者，发现90天无移植生存率和总生存率分别为58.5%和66.3%，SII中位数为465.5。校正后的RCS模型显示，SII与90天无移植生存率和90天总生存率之间存在线性暴露-反应关系，且校正后的Cox模型也证实了这一正相关关系。与SII<480的患者相比，SII≥480的患者病情更严重，90天无移植生存率更低，90天总生存率也更低。该项研究表明，SII高水平与ACLF患者短期不良预后呈正相关。

ACLF患者的PLT水平与出血事件的相关性

Association between platelet levels and bleeding events in patients with acute-on-chronic liver failure treated with artificial liver support system（N0. 4028）

慢性肝病患者血小板（PLT）减少会增加出血风险。在ALSS治疗的肝衰竭患者中，PLT水平与出血事件之间的关联性尚不清楚。白浪教授和马元吉博士的这项回顾性研究旨在评估接受ALSS治疗的ACLF患者在住院期间PLT水平与出血事件之间的关联性，以及ALSS治疗次数与PLT降低率之间的关系。研究共纳入262例患者，其中56例在住院期间发生出血事件。逻辑回归和线性回归分析显示，发生出血事件患者的基线PLT水平低于未发生出血事件的患者，基线PLT水平与出血事件呈负相关，而PLT降低率和最后一次PLT水平与出血事件无相关性。与基线PLT等级为0的患者相比，基线PLT等级为1、2及2至3的患者出血风险增加；ALSS治疗次数与PLT降低率无相关性。该项研究表明，ACLF患者基线PLT水平较低者，在住院期间的出血风险较高。

DPMAS治疗重症肝病的适宜血浆容量

Association between volume of processed plasma and total bilirubin reduction during plasma adsorption for severe liver disease（N0. 4029）

双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗重症肝病的适宜血浆容量（VPP）尚不清楚。白浪教授和马元吉博士的这项前瞻性观察性研究旨在探讨DPMAS治疗期间VPP与总胆红素水平变化之间的关系。研究共纳入29例接受DPMAS治疗的重症肝病患者，使用广义估计方程评估DPMAS治疗期间VPP与总胆红素水平变化之间的关系。在四个不同时间（四种不同的血浆容量）重复检测总胆红素水平[（0.0小时（0 ml）；2.0小时（3000 ml）；2.5小时（3750 ml）；3.0小时（4500 ml）]。结果显示，所有患者的总胆红素水平在4个不同的VPP时间点均逐渐下降（P<0.001），总胆红素≥425 μmol/L的患者的总胆红素降低比例与总胆红素<425 μmol/L的患者相似（校正后的优势比为1.001）。在身高较高或白蛋白水平较低的患者中，总胆红素降低比例与VPP之间的正相关关系不显著。该研究表明，DPMAS治疗的VPP可以达到4500 mL，尤其是对于身高较高或白蛋白水平较低的患者，这为 DPMAS 在重症肝病治疗中的临床应用提供了有价值的参考依据。

唐红教授团队

专家简介

唐红教授
四川大学华西医院

博士生导师，国家杰出青年基金获得者

四川大学华西医院感染性疾病中心学科主任

四川大学华西医院感染性疾病研究所所长

生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任

中华医学会感染病学分会副主任委员

中国医师协会感染科医师分会顾问，第三和四届副会长

中华医学会肝病分会历任常委

四川省国际医学交流促进会感染病分会会长

四川省医师协会感染科医师分会会长

四川省医学会感染分会和肝病分会前任主任委员

四川省医学会感染病专委会艾滋病学组组长

先后承担国家杰出青年科学、“863”、“973”、“十一五”“十二五”“十三五”传染病重大专项和自然科学基金课题共30余项；发表论文及综述300余篇，其中SCI论文200余篇；先后获中华医学三等奖，四川省科技进步一、二、三等奖，四川省科技进步二等奖；任Virology J，《中华肝脏病杂志》等多种杂志的编委

白浪教授

四川大学华西医院

四川大学华西医院感染性疾病中心副主任

中华医学会肝病分会青年学组委员

中华医学会肝病分会重肝与人工肝学组委员

中国医药教育协会肝病专委会常委

四川省医学会肝病专委会候任主委

四川省医学会感染专委会副主任委员

四川省国际医学交流促进会感染分会副会长

四川省卫健委学术与技术带头人

四川省“卫生健康英才计划”首席专家

（来源：《国际肝病》编辑部）

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