AASLD中国力量丨饶慧瑛/黄睿教授团队：中国慢性丙型肝炎肝硬化患者DAAs优化方案入选口头报告

黄睿教授做口头报告

基因3型是全球第二常见的丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）基因型，其与快速肝病进展和直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）治疗后持续病毒学应答（sustained virologic response, SVR）率较低相关，特别是在肝硬化患者和既往DAAs治疗失败的患者中。基因3型全球流行的主要亚型是3a型。但3b亚型占中国基因3型感染病例的一半以上。基因3b HCV株具有特征性的双重NS5A耐药相关突变（resistance-associated substitutions, RASs），即A30K和L31M为其主要的野生型序列，该RASs组合对NS5A抑制剂高度耐药，严重影响3b亚型HCV感染的DAAs疗效。

相关研究显示在3a亚型为主的地区无论是否存在肝硬化和基线RASs， DAAs治疗的SVR率均超过95%。然而临床试验结果显示与3a亚型患者相比，3b亚型尤其是肝硬化患者的SVR率显著降低。此项全国多中心随机开放标签研究，旨在评估中国DAAs初治的代偿期肝硬化3b亚型HCV感染者中，索磷布韦/维帕他韦（sofosbuvir/velpatasvir, SOF/VEL）联合利巴韦林(ribavirin, RBV)或索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, SOF/VEL/VOX)治疗12周的疗效，以期为代偿期肝硬化的3b亚型HCV感染者提供治疗指导。

本研究为全国多中心随机开放标签研究（NCT05467826）。慢性HCV感染患者按1:1比例随机分配，接受索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg每日一片联合利巴韦林1000/1200 mg/d（方案A）或索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg/沃西拉帕韦100 mg每日一片（方案B）治疗12周。

研究纳入HCV感染至少6个月、DAAs初治的GT3b代偿期肝硬化成年患者。筛选期通过中心实验室确认HCV基因型和亚型。存在肝功能失代偿临床证据、HBsAg阳性、抗-HIV阳性等排除标准的患者予排除。检测项目包括HCV RNA、HCV基因型及亚型、常规实验室检查和临床检查。通过深度测序对所有患者的基线样本及病毒学失败患者治疗后的样本的HCV NS5A、NS5B和NS3区RASs进行检测。主要研究终点为治疗结束后12周的持续病毒学应答（SVR12，即检测下限<15 IU/mL的HCV RNA不可检测）。

研究从2022年9月14日至2024年4月12日在中国的7个中心开展。在筛选的64例患者中，有61例入组并至少接受一剂研究用药。分别有30（49%）和31（51%）例接受了SOF/VEL联合RBV（方案A）、SOF/VEL/VOX（方案B）两个方案治疗12周。在7例未完成随访的患者中，方案A有4例失访，方案B有1例撤回知情同意和2例失访。共有54例患者在治疗结束后12周完成随访（方案A 26例，方案B 28例）。61例患者的平均年龄为51.1±7.3岁，47（77%）例为男性。37（61%）例为既往/正在静脉注射吸毒者（intravenous drug user, IDU）。中位基线ALT为95 (59, 124) U/L，中位HCV RNA水平为6.5 (5.9, 6.9) log IU/mL，平均肝脏硬度值为17.2±5.8kPa。两组间的所有基线特征均无显著差异（P>0.05）。

在接受至少一剂SOF/VEL联合RBV或SOF/VEL/VOX治疗的患者（n=61）中(ITT)，49例患者获得SVR12，总体SVR12率为80%（95%CI：96-100）。方案A的SVR12率（70%，95%CI：52-83）显著低于方案B（90%，75-97）（P=0.046）。在按方案（per protocol, PP）分析中（n=54），SVR12率为91%（95%CI, 80-96）。方案A患者的SVR12率为81%（95%CI：62-91），而方案B患者的SVR12率为100%（95% CI，88-100）（P=0.021）（图1）。5例未达SVR12的患者均为接受SOF/VEL联合RBV治疗的患者，其中3例在治疗后出现病毒学复发，2例在治疗期间出现病毒学失败。

SOF/VEL联合RBV和SOF/VEL/VOX治疗均耐受性良好：7例患者出现不良事件（adverse events, AEs），均与研究药物无关[方案A 6（20%）例，方案B 1（3%）例]。没有患者因AEs提前停药。仅方案A组中有1例（3%）患者发生严重不良事件，为因确诊新发肝细胞癌入院的病例。

与SOF/VEL/VOX治疗12周相比，SOF/VEL联合RBV治疗12周在DAAs初治的中国代偿期肝硬化GT3b亚型慢性HCV感染者中SVR12率显著降低。SOF/VEL/VOX 12周或许是更适合中国代偿期肝硬化GT3b亚型慢性HCV感染者的治疗方案。

肝硬化心肌病（cirrhotic cardiomyopathy，CCM）是由肝硬化引起的一种慢性心脏功能障碍，主要表现为心肌收缩功能、舒张功能受损，但通常很难通过常规的心血管系统影像学检查发现，因此近年来出现的一些更加敏感的超声学检查，例如斑点追踪超声心动图（speckle tracking echocardiography，STE）已经成为了识别肝硬化患者中亚临床状态的心肌功能不全的有力工具。尽早识别与肝硬化相关的心肌损伤可以明显改善肝硬化患者的预后，进而达到“未病先防，既病防变”的目标。

根据2005年世界胃肠病学大会的相关描述，CCM的主要诊断标准包括收缩功能障碍（静息状态下左室射血分数＜55%，或运动/药物刺激下心输出量无明显增加）以及舒张功能障碍（E/A＜1.0，或减速时间＞200 ms，或等容舒张期＞80 ms），但是由于大多数临床患者都无症状或者症状轻微，因此在2005年标准下CCM经常被漏诊或误诊。为了解决这一问题，Izzy M等人在2019年提出了改进的CCM诊断标准，将整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）等STE的指标纳入了诊断标准。然而这一标准是基于多学科专家共识以及CCM的病理生理学特点得出的，而目前可供研究的GLS等STE相关数据有限，因此本研究旨在发掘STE在CCM诊断和预后预测中的价值。

本研究为单中心队列研究，纳入了自2023年7月至2024年5月期间于北京大学人民医院肝病科住院确诊为肝硬化的患者，排除标准包括已知心脏疾病（如冠心病、原发性心肌病）、慢性肺疾病和慢性肾脏疾病等。采集所有患者的人口学特征、现病史、既往史（包括用药史）以评估肝硬化的严重程度和并发症情况，随后对所有患者进行血常规、血生化、凝血功能、超敏C反应蛋白、高敏肌钙蛋白和N端-B型钠尿肽前体（NT-proBNP）检测以了解患者的一般情况，并进行组织多普勒+斑点追踪超声心动图检查以收集患者的心脏功能信息。根据2019年CCM的诊断标准，CCM的诊断包括下列几项：1）收缩功能不全（下列任意一条）：①左心室射血分数≤50%或②GLS绝对值＜18%或＞22%；2）舒张功能不全（下列标准中≥3条）：①室间隔处e‘＜7 cm/s或②E/e’≥15或③左房射血分数＞34 mL/m²或④三尖瓣反流速率＞2.8 m/s。根据2019年的诊断标准，筛选出符合CCM诊断的患者，对符合及不符合CCM的患者进行二元logistic回归分析以寻找可能导致CCM的危险因素。

本研究共纳入54例患者，年龄59.5±10.5岁，包含31名男性患者（57.41%）和23名女性患者（42.59%）。从肝硬化的病因来看，19名患者（35.18%）为病毒性肝炎，14名患者（15.92%）为酒精性肝炎，7名患者（12.96%）为原发性胆汁性胆管炎，14名患者（25.92%）为其他病因（如自身免疫性肝病、药物性肝损伤等）。采集纳入患者的病史、用药史等信息见表1。经常规超声心动图和斑点追踪超声心动图测量得到的数据见表2。

根据2019年CCM诊断标准，54名纳入患者中有10%（18.52%）可诊断为CCM，随后对可能的危险因素进行二元logistic回归分析的结果表明，高龄（＞60岁）会显著增加CCM的患病率（OR=7.285, P=0.034），而MELD评分和Child-Pugh评分在肝硬化心肌病的发生风险中并无显著作用（OR=0.337和0，P=0.480和0.999）。此外，服用β受体阻滞剂似对于CCM的发病具有保护作用（OR=0.010，P=0.037）。二元logistic回归分析结果见表3。

除此之外，我们还发现，根据2005年的诊断标准，这54名患者中有34名患者可以确诊CCM（62.96%），显著高于2019年标准下的诊断率（表4，X²=22.09，P＜0.01）。尽管2019年标准是基于多学科专家共识提出的，但这一标准能否更好地指导临床实践目前仍待商榷，需要更多的样本数据以及长时间的随访来证实这一点。

表4. 2005年和2019年诊断标准下CCM诊断的比较

本研究表明，相比常用的评估肝病严重程度的MELD评分和Child-Pugh评分，年龄对于CCM发病率的影响更大，这似乎与普遍认为的肝硬化严重程度和心肌病变程度平行这一观点相悖，因此对于老年患者，密切的监测和敏感的检查对于尽早发现CCM以避免额外的伤害尤为重要，但这目前仍需要更大规模的研究和长时间的随访以进一步证实。

饶慧瑛 教授

北京大学人民医院、北京大学肝病研究所

主任医师、教授，博士研究生导师。北京大学肝病研究所所长，丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室副主任。九三学社第十四届中央委员会科普工作委员会委员，首届国之名医-青年新锐，北京大学杰出青年医师。中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会副主任委员，中华医学会肝病学分会委员、脂肪肝和酒精性肝病学组副组长，北京医学会肝病学分会副主任委员、丙型肝炎学组副组长，北京中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员等。获得高校科技进步二等奖、北京市科技进步二等奖、中华医学科技二等奖、华夏医学科技二等奖等。擅长于难治性丙型肝炎和乙型肝炎的抗病毒治疗、脂肪肝、自身免疫性肝病、肝硬化和肝癌的诊治。

黄睿 教授

北京大学人民医院、北京大学肝病研究所

北京大学医学博士，北京大学人民医院、北京大学肝病研究所、肝病科副主任医师。以第一/通讯作者发表SCI论文15篇，获国家发明专利1项。多次受邀在AASLD、EASL、APASL等学术年会进行口头或壁报交流。获2023年中华医学科技奖三等奖、2022年北京市科学技术奖二等奖、2020年中华医学会肝病学分会学术年会优秀论文一等奖、2019年欧洲肝病学会青年研究者奖。主持北京大学人民医院研究与发展基金2项，参与30余项国家/省部级科研项目和全球/全国多中心药物临床试验。担任Gut中文版青年编委及Journal of Viral Hepatitis、BMJ Open、Quality of Life Research、Frontiers in Endocrinology等SCI期刊审稿专家。参编国家卫健委“十四五”规划教材1部，获北京大学第十三届创新教学应用大赛二等奖、北京大学第六届创新教学论文二等奖、北京大学人民医院优秀带教老师。研究方向为丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病及终末期肝病的临床及基础研究。