中医药这泼天的富贵被山东中医药大学接住了！中药成分如何利用经典思路同时获得国家、省、市级自然科学基金支持？

文摘 2024-11-16 10:00 上海

同时获得国家、省、市级自然科学基金的支持！就问你羡慕不？中医药就能帮你们实现。真的是看出来国家对中医药的支持力度了。目前，中医药研究还没有卷起来，小伙伴们可要抓住时机哦~

今天大海哥带来的这篇文章是来自山东中医药大学团队。研究涉及细胞实验、动物实验以及分子和细胞机制研究，并结合了电生理实验和组织形态学评估，多层面的实验设计，从细胞和分子水平到整体动物模型，全面评估了天然产物槲皮素对动脉粥样硬化的潜在保护作用及其机制。真的是一篇内容丰满的文章！中药天然化合物的相关研究在中医药课题设计方面的应用越来越广，目前思路也比较成熟，做机制研究的时候还可以借助网药和分子对接进行靶点的筛选为文章增色！对这一思路感兴趣的小伙伴可以来和大海哥聊一聊哦！

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题目：槲皮素通过Piezo1通道抑制血管内皮细胞的炎症来改善动脉粥样硬化

杂志：Phytomedicine

影响因子：6.7

发表时间：2024.9

研究背景

以槲皮素(Qu)为例的天然抗氧化剂已被证明对动脉粥样硬化(AS)具有保护作用。然而，Qu的确切药理机制仍然难以捉摸。该研究旨在揭示Qu抗动脉粥样硬化的机制。

研究思路

检测内皮细胞(ECs)炎症因子表达、NLRP3炎性小体和NF-κB活性、机械激活电流和细胞内钙水平。此外，为了探索Qu是否通过Piezo1通道抑制动脉粥样硬化斑块的形成，建立了Ldlr⁻^/-和Piezo1内皮特异性敲除小鼠(Piezo1^△EC)。

研究结果

Qu可减轻Ldlr⁻^/⁻小鼠AS的进展

将10周龄雄性Ldlr^-/-小鼠分为四组，分别为正常饲料组(对照组)、HFD组(模型组)、HFD高剂量组(100 mg/kg)和HFD低剂量组(50 mg/kg)。为了评估动脉粥样硬化斑块，对小鼠整个主动脉进行油红O染色。结果显示，对照组没有动脉粥样硬化斑块，而HFD组在主动脉弓处发现明显斑块。然而，与模型组相比，接受Qu干预的小鼠斑块负担呈现浓度依赖性减少，动脉粥样硬化病变显著减少，血清IL-1β水平下降。此外，CD31和IL-1β的共染色显示，与HFD组相比，Qu+HFD组主动脉根部明显减少。这些数据共同表明，Qu可以缓解动脉粥样硬化的进展。

Qu抑制HUVECs炎症细胞因子水平

为了进一步探索曲对体外炎症的抑制作用，采用机械拉伸或100 μg/ml氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)刺激HUVECs，处理后il-1b mRNA水平明显升高。Qu处理浓度可显著降低ox-LDL或机械拉伸诱导的il-1b mRNA和蛋白水平。

Qu通过灭活NLRP3炎性体/NF-κB信号通路抑制炎症

先前的研究表明，Qu通过靶向NLRP3炎性体抑制巨噬细胞中ox-LDL诱导的炎症。因此，作者探讨Qu是否在HUVECs中具有类似的作用。结果发现，在用ox-LDL或者机械拉伸处理HUVECs后，NLRP3和cle-caspase1的蛋白表达显著增加。Qu显著抑制诱导的NLRP3和cle-caspase1蛋白水平。但，用ox-LDL或机械拉伸刺激HUVECs后，无论是否有Qu, ASC的蛋白表达均无显著变化。

NLRP3炎症小体的启动步骤对NLRP3和IL-1β的转录非常重要。此外，NF-κB通路是启动NLRP3炎性体激活的重要上游信号通路。因此，探讨Qu是否会影响NF-κB的蛋白水平。在ox-LDL处理后，HUVECs中p65的核易位水平、p-p65/p65的蛋白表达显著升高，但Qu显著降低了这些水平。使用Western blot进一步分析表明，用ox-LDL处理后，IκB-α蛋白水平显著降低，但Qu显著增加了水平。机械拉伸刺激获得类似的结果。这些结果表明，Qu通过灭活NLRP3炎性小体/NF-κB信号通路来抑制炎症。

Yoda1诱导的Ca2+内流被Qu抑制

为了探索Qu是否对Piezo1通道有抑制作用，作者评估了Qu在HUVECs中对Yoda1诱发的Ca2+反应的作用。结果显示，Qu显著降低Yoda1诱导的Ca2+流动。接下来，用不同浓度的Qu处理HUVECs，探讨其对yoda1诱发的Ca2+反应的抑制作用。结果显示，Qu浓度依赖性地抑制了Yoda1诱导的Ca2+响应。这些结果表明，Qu可以抑制Yoda1引起的Ca2+ 内流。

Qu对Piezo1通道表现出一定的选择性

为了进一步探讨Qu是否对Piezo1通道具有一定的特异性，作者在HEK293T细胞中测量了ATP诱导的Ca2+流动。ATP诱导的Ca2+反应在有或没有Qu的情况下没有显著差异。此外，Gd3+激活的TRPC5通道引起的Ca2+反应在有或没有Qu的情况下不受影响。然后，作者研究了Qu是否可以抑制Piezo1-HEK293细胞中的Ca2+反应。钙测量表明，Qu显着抑制Yoda1诱导的Ca2+响应。这些结果证实，Qu对Piezo1通道表现出一定的选择性。

Qu抑制机械刺激诱导电流

为了进一步研究Qu是否可以抑制机械刺激诱导的电流响应，作者在HUVECs中进行了全细胞膜片钳实验。在不使用处理的情况下，机械刺激增加会诱发电流。然而，当HUVECs用25 μM Qu预处理30分钟时，电流被显著抑制。

Qu通过Piezo1通道抑制ECs炎症

为了进一步探索Qu通过Piezo1通道对ECs炎症的抑制作用，作者从Piezo1^fl/fl和Piezo1^△EC小鼠中分离了原代MLECs，并使用抗CD31抗体进行了验证。RT-qPCR分析显示，ox-LDL处理后，Piezo1^fl/fl小鼠MLECs中tnf-α、il-6、ccl2和il-1b mRNA水平显著升高。Qu处理可减轻mRNA水平。然而，Qu并没有进一步影响ox-LDL处理后Piezo1^ΔEC小鼠MLECs中tnf-α、il-6、ccl2和il-1b的mRNA表达。此外，ox-LDL处理后，Piezo1^fl/fl小鼠MLECs中IL-1β分泌显著增加，而Qu处理显著减轻了IL-1β水平。然而，在ox-LDL处理后，Qu对Piezo1^ΔEC小鼠经Qu处理的MLECs的IL-1β分泌没有额外的影响。同样，机械拉伸在炎症方面也产生了类似的结果。综上所述，这些数据表明Qu通过Piezo1通道减轻了MLECs中炎症细胞因子的水平。

Qu通过Piezo1介导的NF-κB/NLRP3信号通路抑制MLECs的炎症

越来越多的证据表明，Piezo1通道与NF-κB/NLRP3通路密切相关。因此，作者研究了Qu是否通过Piezo1介导的NF-κB/NLRP3信号通路抑制炎症。数据表明，Qu的处理显著减轻了ox-LDL刺激或机械刺激后，Piezo1fl/fl小鼠MLECs中NLRP3、cle-caspase1和p-p65/p65的蛋白表达。此外，Qu显著增加了ox-LDL刺激或机械刺激后Piezo1^fl/fl小鼠MLECs中IκB-α的蛋白水平。此外，Qu未进一步影响ox-LDL或机械刺激后Piezo1^ΔEC小鼠MLECs中NLRP3、cle-caspase1、p-p65/p65和IκB-α的蛋白表达。然而，在接受ox-LDL处理后，MLECs中ASC的蛋白水平没有变化。此外，在接受机械拉伸处理后，MLECs中ASC的蛋白水平没有变化。这些结果共同表明，Qu通过Piezo1介导的NF-κB/NLRP3信号通路抑制MLECs的炎症。

Qu抑制Piezo1^ΔEC/Ldlr⁻^/⁻小鼠AS的发展

为了进一步探讨Piezo1是否参与了Qu在动脉粥样硬化中的抑制作用，将10周龄雄性小鼠Piezo1^ΔEC/Ldlr⁻^/⁻和Piezo1^fl/fl/Ldlr⁻^/⁻分为三组，包括对照组、HFD组和HFD组，并腹腔注射Qu。对小鼠整个主动脉进行油红O染色，评估动脉粥样硬化斑块。结果显示对照组没有动脉粥样硬化斑块，HFD组主动脉弓有明显斑块。此外，与Piezo1^fl/fl/Ldlr^-/-小鼠相比，Piezo1^ΔEC/Ldlr^-/-小鼠的主动脉病变明显减少。然而，Qu的给药并没有进一步影响Piezo1^ΔEC/Ldlr⁻^/-小鼠的主动脉病变。Qu显著减轻了Piezo1^fl/fl/Ldlr⁻^/⁻的HFD组对Qu腹腔注射的反应。Qu并没有进一步影响Piezo1^ΔEC/Ldlr⁻^/- HFD组小鼠腹腔注射Qu后的血脂水平，Qu腹腔注射后，Piezo1^fl/fl/Ldlr⁻^/- HFD组小鼠血清IL-1β和TNFα含量显著降低，但Qu并没有进一步影响Piezo1^ΔEC/Ldlr⁻^/-小鼠血清IL-1β和TNFα水平。CD31和IL-1β的共染色表明，与Piezo1^fl/fl/Ldlr⁻^/⁻的HFD组相比，腹腔注射Qu的主动脉根明显减少。然而，Qu并没有进一步影响Piezo1^ΔEC/Ldlr⁻^/-小鼠中CD31和IL-1β共染色的减少。这些数据共同表明，Qu可以通过Piezo1通道抑制动脉粥样硬化的发展。

文章小结

Qu通过靶向Piezo1通道抑制内皮细胞的炎症反应来改善动脉粥样硬化。此外，Qu通过抑制Piezo1介导的NFκB/IL-1β和NLRP3/caspase1/IL-1β轴来调节动脉粥样硬化，从而抑制炎症。中医药研究目前相对来说在实验设计方面还是比较容易实现的。大海哥这里可以提供方案设计，个性化数据分析以及标书评估等服务！此外，为方便大家交流大海哥还建立了课题设计专属交流群，感兴趣的宝子可以加大海哥拉你进群哦！

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