妥妥的新思路！恭喜中国医科大学团队“单基因纯生信”发双一区8+！孟德尔随机化+多组学+单细胞+UKB，这工作量还是发低了！

文摘 2024-11-09 18:00 上海

小伙伴们有没有发现单基因纯生信想发高分文章越来越难了，但是很多人要么没时间要么实验条件不允许，无法结合湿实验，该怎么办呢？

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今天大海哥给大家带来一篇单基因纯生信新思路，文章来自中国医科大学团队：

1.文章通过结合基因组学、转录组学、蛋白质组学和多队列验证的方法，为两种与年龄相关的慢性炎症性肺病提供了新的研究视角。

2.利用孟德尔随机化分析来探索血浆蛋白水平对白细胞端粒长度、两种疾病的因果效应。

3.通过单细胞数据探究了SCARF2在慢性阻塞性肺病肺组织中的表达情况，为理解SCARF2在该疾病中的作用机制提供了细胞层面的证据。

4.最后，文章还用UK Biobank数据库进行了验证，增强了结果的可靠性和普适性。

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题目：SCARF2是慢性阻塞性肺疾病的靶点：来自多组学研究和队列验证的证据

杂志：Aging cell

发表时间：2024.10

研究背景

包括特发性肺纤维化（IPF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）在内的与年龄相关的慢性炎症性肺病对公众健康构成威胁。然而，其病因和潜在靶点尚未明确。由于全基因组关联研究（GWAS）的快速发展，可以获得蛋白质组全基因组关联研究的汇总统计数据，以及白细胞端粒长度（LTL）、IPF和COPD的GWAS汇总统计数据。因此，该研究旨在利用转录组、蛋白质组、LTL、IPF和COPD GWAS数据来探索这两种疾病的可药物靶点，并解释端粒相关蛋白如何以不同的方式影响它们，希望阐明它们背后的不同机制。

研究思路

作者对样本量最大的IPF进行了全基因组荟萃分析，并利用了COPD的汇总统计数据。利用转录组范围和蛋白质组范围的孟德尔随机化（MR）设计以及遗传共定位，寻找稳健的靶标。用白细胞端粒长度（LTL）评价其中介作用。进行单细胞转录组分析以将靶标与细胞类型联系起来。用来自UK Biobank （UKB）的个人数据来验证结果。

研究结果

与IPF相关的血清蛋白鉴定

发现血清中遗传升高的7种蛋白（FLRT3、FN1、NRP1、SELPLG、SFTPB、SHBG和ST3GAL1）可增加IPF的风险，而血清中遗传升高的9种蛋白(CCL15、CFH、CFHR5、KLRB1、MTHFS、SCARF2、SERPINA1、serinf1、和UROS)降低风险。遗传共定位表明，SCARF2基因的位点与血清SCARF2蛋白和IPF共享，表明SCARF2更可能是IPF的致病基因，升高血清SCARF2蛋白水平可预防IPF。

COPD相关血清蛋白的鉴定

遗传上升高的APOA5和DSG2的血清水平应该会增加COPD的风险，而遗传上预测的LHB、PCSK9、PTGFRN和SCARF2的血清水平与其风险呈负相关。遗传共定位表明，PTGFRN和SCARF2与COPD有因果关系，它们应该是COPD的候选靶点。值得注意的是，SCARF2与IPF和COPD均存在因果关系，rs9610955 SNP应该是共有的因果变异，凸显了靶向它的巨大应用潜力。

与LTL相关的血清蛋白鉴定

作者发现了9种与LTL呈正相关的蛋白，包括CDNF、KDELC2、MANF、NMB、OBP2B、RARRES2、SELP、SERPINA11和TYRO3。此外，基因测定的8种蛋白的血清水平与LTL呈负相关，包括APOA5、CA1、FN1、GAA、GP1BA、IFNAR1、LEAP2和NPPB。值得注意的是，升高的FN1蛋白水平与IPF风险增加相关，同时与较短的LTL相关；升高的APOA5蛋白与COPD风险增加相关，同时也与较短的LTL相关。然而，基因共定位并没有发现共同致病基因的有力证据。

mRNA水平对IPF和COPD重要靶点的影响

在16种与IPF相关的蛋白中，8种对应的mRNA水平显示出一致的因果关系，其中eQTLs/pQTLs方向相同，3种对应的mRNA水平与COPD蛋白水平一致（表1）。基因升高的FLRT3、FN1、SELPLG和ST3GAL1 mRNA水平与IPF风险增加相关，而随着CCL15、SCARF2、SERPINA1和UROS的升高，IPF风险降低。对于COPD，较高的APOA5 mRNA水平应该会增加其风险，而较高的PCSK9和SCARF2 mRNA水平可能会降低这种风险。一致的证据表明，这些目标应该与IPF或COPD有很强的因果关系。

COPD肺组织上皮细胞中SCARF2的低表达

来自正常（n = 28）、COPD （n = 18）和IPF （n = 32）的共716,074个细胞被整合来表征SCARF2的表达。对该数据集的分析表明，SCARF2主要在上皮细胞中表达，与纤维化和正常患者相比，COPD患者的SCARF2表达明显降低。然而，IPF与正常肺组织之间的SCARF2水平差异不显著。这些结果支持了靶向肺上皮细胞中SCARF2治疗COPD的可能性。

UKB患者血清SCARF2蛋白与COPD呈负相关

共有47410名具有临床和蛋白质信息的参与者被纳入分析，其中3909人患有COPD。血清SCARF2基线水平与COPD风险呈负相关（HR = 1.215[1.106, 1.335]）。在Cox模型中，549例患者SCARF2与IPF的相关性不显著（HR = 1.546[0.814, 2.936]）。这些结果强调了低SCARF2蛋白在COPD发病机制中的作用。

文章小结

文章通过结合基因组学、转录组学、蛋白质组学、孟德尔随机化和多队列验证的方法，为慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化这两种与年龄相关的慢性炎症性肺病提供了新的研究视角。这篇纯生信文章整体数据处理量还是不小的，一般的电脑跑起来可能会卡顿，如果不愿求诸于人，大海哥这里有服务器独享服务，还能带你探索最新生信热点，欢迎扫码咨询哦~

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