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胰岛素抵抗（IR）是一种全身性疾病，其特征在于对胰岛素的敏感性降低，维持正常葡萄糖代谢的能力受损，其与多种代谢紊乱有关。许多研究表明，IR与高血压和各种其他心血管疾病（CVD）的风险相关，包括心房颤动、心力衰竭、外周动脉疾病（PAD）等。然而，IR与房颤风险的相关性不一致，而IR对高血压，房颤PAD ，房颤VTE 和主动脉瘤的因果作用的数据很少。此外，鉴于大多数关于IR和CVD的可用数据来自观察性研究，这些研究易受混杂和反向因果关系偏倚的影响，IR和各种CVD之间关系的因果性质仍有待阐明。而孟德尔随机化（MR）限制了在遗传关联研究中混淆和反向因果关系的影响因此，作者进行了一项MR研究，以检查IR和这6种CVD结局之间的因果关系。作者应用双样本MR设计来评估IR是否与高血压、房颤、心力衰竭、PAD、VTE和主动脉瘤有因果关系。MR依赖于3个主要假设来提供无偏的风险估计，在初步分析中，作者利用随机效应逆方差加权（IVW）方法来估计暴露的工具变量与CVD结局的因果关系。从所有上述GWAS的参与者那里获得了伦理同意。本MR研究未使用个体水平数据。所有方法均按照相关指导原则和法规进行。作者从Neale Lab UK Biobank GWAS 中提取了与高血压和VTE相关的IR相关SNP的汇总统计量，在UK Biobank中，使用出院登记处的国际疾病分类10诊断代码定义原发性高血压。本MR研究中纳入的所有受试者均为欧洲血统。除房颤外，受试者暴露量的GWAS与CVD结局之间无重叠，仅发现有限的重叠（1.6%）。 图1.孟德尔随机化研究中应用的数据源和方法的示意图基于53-SNP、52-SNP和28-SNP的CVD遗传预测IR的主要结果报告于图2中。基因检测IR与高血压风险相关，在所有敏感性分析中，无论何时使用53-SNP，房颤、VTE和主动脉瘤的结果均一致且稳健，52-SNP，44-SNP或28-SNP仪器，显示IR和房颤风险之间无因果关系（P = 0.836）、静脉血栓栓塞（P = 0.368）和主动脉瘤（P = 0.088）。图2遗传预测IR与高血压、房颤和其他心血管疾病的因果关系在校正IR各组成部分之间的遗传相关性后，作者发现，校正BMI后的空腹胰岛素与高血压风险相关，TG与房颤相关。未发现单个IR组分与其他CVD之间存在关联（图3）。为了研究IR和CVD之间的相关性是否由脂质表型介导，作者进一步在IR、HDL-C和TG之间进行了多变量MR。还进行了多变量MR分析，以评估遗传学预测IR和CVD结局之间的关联是否由BMI介导。校正后IR和PAD之间的关联未持续存在。图3空腹胰岛素调整BMI、HDL-C和甘油三酯在6种心血管中的相关性通过这项研究作者得出，遗传因素决定的IR增加了高血压和PAD的风险。当然目前的证据不足以支持IR与房颤、VTE和主动脉瘤之间的因果关系。未来的大样本量研究是必要的，以确定IR和主动脉瘤风险之间的因果关系。一个孟德尔随机化拿下SCI，大海哥就问你心不心动，心动不如行动，有任何不懂的地方都可以来找大海哥！毕竟挖掘数据，经典生信分析这方面大海哥可是专业的！ 医学海公众号持续为大家带来最新科研思路，想复现这种思路或者定制更多创新性思路欢迎直接call大海哥，竭诚为您的科研助理！
