远离F刊，孟德尔随机化依旧嘎嘎发文！药靶MR联合多组学，天作之合拿下一区Top 8分+，抓紧复现！

文摘 2024-11-18 10:00 上海

疾病千千万，药物是关键，而确定合适的药物靶点是最关键的一点！今天大海哥给大家带了这这可是一篇内容丰富思路周全的SCI一区文章哦~该研究不仅使用了当下热门孟德尔随机化与贝叶斯共定位分析，还整合了转录组、蛋白数据以及毒理基因组等多组学数据，快来看大海哥简单介绍下一起来学习吧！抓住思路，你也可以复现！

1.孟德尔随机化与多组学结合：使用cis-pQTLs和SNP数据进行孟德尔随机化分析，整合遗传、蛋白质组等多组学数据，全面探究与非缺血性心肌病（NISCM）相关的血浆蛋白及潜在治疗靶点，为研究提供可靠基础和综合性依据。

2.结果筛选及实验验证：结果通过FDR校正，使用贝叶斯共定位分析严格筛选相关血浆蛋白，并进行差异表达分析和免疫细胞浸润分析等验证，确保结果的可靠性。

3.获得潜在药物靶点具有现实意义：发现与LILRA5相互作用的小分子及其结合位点，这为NISCM靶向药物开发提供了契机，有助于改善患者预后。（PS：孟德尔随机化目前仍然是适合临床发文的需要，如果你拿不准选题、没有思路且搞不定分析可以找大海哥哦，我可是专业的，让你少走弯路~！）

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题目：鉴定欧洲血统非缺血性心肌病的潜在治疗靶点:综合多组学分析

杂志：Cardiovascular Diabetology

影响因子：IF=8.5

发表时间：2024年9月

研究背景

非缺血性心肌病(NISCM)是包括一组与冠状动脉疾病无关的各种心肌疾病，有多种多样且往往不明确的潜在原因，其发病率很高，对发病率和死亡率的影响也很大，但由于有效治疗靶点的可用性有限治疗靶点有限，确定对其治疗策略仍是一个挑战。

研究思路

研究使用deCODE研究的cis-pQTLs和FinnGen研究的SNPs。采用孟德尔随机化(MR)分析来估计循环血浆蛋白水平与NISCM风险之间的因果关系。对具有显著相关性的蛋白进行错误发现率(FDR)校正和贝叶斯共定位分析。使用不同的NISCM数据集进一步分析前两种蛋白LILRA5和NELL1的表达，通过分子对接确定了潜在的小分子相互作用并寻找潜在药物靶点。

研究结果

1.血浆蛋白对NISCM的因果效应估计

通过双样本MR分析，确定与NISCM有因果关系的循环血浆蛋白255个，经过FDR校正后，发现16种血浆蛋白与NISCM显著相关，分别为HIBCH、SAA1、BTD等(图2)。使用Cochran’s Q统计量和MR-Egger截距检验检测多效性，两项测试均未显示16种血浆蛋白的异质性或多效性。

图2 基因预测的循环血浆蛋白与非缺血性心肌病(NISCM)风险之间的关联

其中11种血浆蛋白水平与NISCM风险呈正相关，其他5种血浆蛋白与NISCM风险呈负相关(图3)。

图3 孟德尔随机化(MR)分析16种与非缺血性心肌病(NISCM)相关的血浆蛋白

2.NISCM遗传共定位分析

为了消除SNP连锁不平衡引起的偏差，使用NISCM对16种循环血浆蛋白进行了贝叶斯共定位分析，结果支持两种循环血浆蛋白LILRA5和NELL1具有NISCM的强共定位证据(图4)。

图4 cis-pQTLs与非缺血性心肌病(NISCM)基因共定位分析

3.差异表达分析及蛋白分布

不同NISCM数据集的差异表达分析显示LILRA5在糖尿病性心肌病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病和炎症性心肌病的心脏组织中表达降低，NELL1在肥厚型心肌病的心脏组织中表达增加，在其他心肌病中没有观察到显著差异(图5A)。在HPA数据库中进行蛋白表达水平验证，发现LILRA5在心脏组织内的中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞中的高表达（图5B），但在正常心脏组织中没检测到NELL1表达。

图5 LILRA5和NELL1在非缺血性心肌病(NISCM)亚型中的表达及LILRA5在正常心肌中的细胞相关性

4.免疫细胞浸润分析

对非缺血性心肌病亚型中的免疫细胞浸润进行分析，发现糖尿病性心肌病中中性粒细胞表达下调，肥厚性心肌病中多种免疫细胞发生变化，扩张性心肌病中激活的NK细胞表达减少，炎性心肌病中免疫细胞表达无显著变化（图4）。

图6 免疫细胞浸润

5.潜在药物靶点分析

通过CTD数据库分析，确定了环境暴露(小分子)对LILRA5表达的影响。对其中一些使LILRA5上调表达且具有心血管保护作用的小分子进行了分子对接实验。结果表明，雌二醇3-苯甲酸酯、雌二醇等多种物质可稳定结合LILRA5（图7A）。同时构建了LILRA5蛋白的拓扑结构和结构域，发现小分子结合位点主要位于免疫球蛋白样结构域(igg-like C2-type 1和igg-like C2-type 2)(图7C)。

图7 LILRA5蛋白的结构分析及其与各种配体的相互作用

文章小结

本研究基于多数据来源确定了LILRA5和NELL1作为NISCM的潜在治疗靶点。整合MR分析和蛋白质组学、转录组学等多组学提供对NISCM发病机制和潜在治疗方法的全面了解，逻辑清晰完整，内容也十分丰富，且具有一定的创新性，大大提高了研究结果的可信度。这些都有了何愁发不了高分文章呢？（PS：想赶上孟德尔随机化与多组学的快车嘛？那你还不快来找大海哥！如何分析、找选题、搞创新这些大海哥样样拿手，专业团队为你保驾护航！干就完了！）

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