超强思路来袭！北协和团队做的是“天然活性物质通过PPARα/LACC1/NF-κB信号通路抑制巨噬细胞焦亡和极化”，值得学习！

文摘 2024-11-07 18:03 上海

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1.本文献首次系统探讨并揭示了羽扇豆醇（Lup）在自体免疫性心肌炎（EAM）中的保护作用，即通过激活PPARα/LACC1/NF-κB信号通路抑制巨噬细胞的焦亡和M1极化，从而减轻EAM的进展，为心肌炎的治疗提供了新的靶点和策略。

2.本文采用了EAM小鼠模型建立、药物干预、炎症评分、心脏损伤评估、巨噬细胞M1极化和焦亡影响评估、转录组测序、分子对接、小干扰RNA和腺病毒体外实验等方法和技术。（PS：嘿，宝子们，大海哥我一直都在这里，随时准备为你们答疑解惑哦！对相关热点方向的课题设计评估和生信分析的宝子们，快来找我吧！每天学点新东西，就像给生活加点糖，甜甜蜜蜜，让我们的研究之路也变得更加顺畅，发文不再是难题！！）

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题目：羽扇豆醇通过PPARα/LACC1/NF-κB信号通路抑制巨噬细胞焦亡和极化，从而缓解自身免疫性心肌炎

杂志：Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology

影响因子：IF=6.7

发表时间：2023年11月

公众号后台回复关键词“999”即可获得原文，文献编号：241107

研究背景

心肌炎作为一种以白细胞浸润、慢性纤维化和心脏功能逐渐恶化为特征的严重炎症性心脏病，其治疗策略效果有限且易复发，迫切需要发现新的治疗靶点和药物。尽管自身免疫反应和巨噬细胞在心肌炎的发病和进展中扮演关键角色，且细胞焦亡已被证实为多种自身免疫疾病的关键组成部分，但巨噬细胞焦亡在自身免疫性心肌炎中的具体作用机制尚未完全理解。羽扇豆醇（Lup）作为一种五环三萜化合物，具有抗炎、抗氧化等多种生物活性。然而，关于其在心肌炎治疗中的潜在疗效以及抗细胞焦亡作用，目前仍需进一步的深入研究。

研究思路

研究结果

1.羽扇豆醇和MCC950可保护小鼠免受急性和慢性实验性自身免疫性心肌炎（EAM）的进展

通过建立EAM小鼠模型，作者研究了羽扇豆醇和MCC950对心肌炎进展的保护作用。实验数据显示，相较于对照组，EAM模型组小鼠的心脏炎症程度显著提升，同时血清中心肌损伤标志物cTnT和CK-MB的水平也大幅上升，这清晰地揭示了心肌炎导致的严重心肌损伤。然而，经过Lup和MCC950的治疗干预后，心脏组织中的炎症细胞浸润明显减少，且关键促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平受到显著抑制。进一步地，心脏功能评估结果显示，接受Lup和MCC950治疗的小鼠，其心脏纤维化比例有所降低，心脏增大趋势得到遏制，整体心脏功能得到显著改善。这些实验结果显示，Lup和MCC950有效抑制了NLRP3炎症体的激活，并减少了巨噬细胞的焦亡，减轻了EAM的症状。

2.羽扇豆醇抑制了EAM中巨噬细胞的NLRP3炎症小体激活和焦亡

通过实验，作者探究了NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡在实验性EAM发展中的作用，并阐明了Lup缓解EAM的治疗机制。实验结果显示，EAM组中构成NLRP3炎症小体的关键蛋白表达显著上调，且这些蛋白的裂解产物表明NLRP3炎症小体被激活并引发了细胞焦亡。此外，免疫荧光染色揭示了NLRP3炎症小体激活及其介导的细胞焦亡特异性地发生在浸润的巨噬细胞内。给予羽扇豆醇治疗后，这些蛋白的表达和裂解水平显著降低，且双阳性细胞数量呈剂量依赖性减少，表明羽扇豆醇具有抑制NLRP3炎症小体激活和巨噬细胞焦亡的潜力，这可能是羽扇豆醇治疗EAM的潜在机制。

3.羽扇豆醇在体内外抑制了NLRP3炎症小体的激活和巨噬细胞的焦亡

通过实验，作者探究了羽扇豆醇对体外巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及其介导的焦亡的影响，并首先通过CCK-8试验确定了无细胞毒性的羽扇豆醇剂量。实验结果显示，羽扇豆醇预处理能够剂量依赖性地抑制NLRP3炎症小体的激活和巨噬细胞的焦亡，下调NLRP3和前体IL-1β的表达、ASC寡聚化以及裂解Caspase-1、成熟IL-1β和GSDMD-NT的产生，并抑制乳酸脱氢酶（LDH）、IL-1β和IL-18的释放，从而证实了羽扇豆醇在体外抑制NLRP3炎症小体激活及其介导的巨噬细胞焦亡的作用。

4.羽扇豆醇减轻了体内外促炎性巨噬细胞的极化

通过分析EAM小鼠模型中巨噬细胞的极化状态，作者探究了羽扇豆醇对M1型巨噬细胞活化的影响。实验结果显示，在EAM组中促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平以及M1型巨噬细胞标志物CD80、CD86和iNOS的表达水平均显著升高。羽扇豆醇治疗均有效降低了这些标志物的表达，免疫荧光染色进一步证实了iNOS与CD11b的共定位，表明EAM中巨噬细胞的M1极化。在体外实验中，用LPS和IFN-γ刺激THP-1来源的巨噬细胞以诱导M1极化，羽扇豆醇预处理显著降低了CD86、iNOS和IL-1β的免疫荧光强度，以及CD80、CD86和iNOS的mRNA水平，表明羽扇豆醇抑制了巨噬细胞的M1极化。这些结果证实了羽扇豆醇对M1型巨噬细胞极化具有抑制作用，可能通过调节巨噬细胞极化状态来减轻EAM的炎症反应。

5.羽扇豆醇在体内和体外均抑制了NF-κB信号通路的激活

通过RNA测序实验，作者深入探究了羽扇豆醇在抗炎和抗细胞焦亡作用中的潜在机制，并进行了主成分分析（PCA）和样本相关性分析。实验结果显示，各组内部差异较小，但在细胞焦亡组和羽扇豆醇组之间发现了5178个差异表达基因，其中上调基因2451个，下调基因2727个。进一步的功能分析显示，下调基因在NF-κB信号通路中显著富集。Western blot分析表明，在EAM组中，P65的磷酸化水平显著升高，而羽扇豆醇的给药减弱了这种活化作用。此外，羽扇豆醇预处理以剂量依赖的方式逆转了由LPS诱导的p-P65/t-P65和p-IκВα/t-IκВα比例的增加，并阻止P65从细胞质向细胞核的转移。这些结果表明，羽扇豆醇在体内外均能抑制NF-κB信号通路的活化。

6.羽扇豆醇通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α来抑制NF-κB信号通路和细胞焦亡

通过实验，作者验证了羽扇豆醇与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）之间的相互作用，并深入探索了其机制。实验结果显示，羽扇豆醇与PPARα之间存在强烈的相互作用，这种结合是通过在ASN-415和HIS-416处形成两个氢键实现的。进一步的研究表明，羽扇豆醇能够激活PPARα信号通路，以剂量依赖性方式增加PPARα下游基因的mRNA表达水平。然而，当用PPARα siRNA进行基因敲低后，羽扇豆醇的这种增加效应被显著逆转。此外，羽扇豆醇预处理可显著减轻NF-κB信号通路的激活，并抑制巨噬细胞的焦亡，包括抑制NLRP3和pro-IL-1β的表达水平，以及切割的Caspase-1、成熟的IL-1β和GSDMD-NT的产生。但在PPARα敲低的情况下，羽扇豆醇的这些抗炎和抗细胞焦亡效应被显著逆转。这些结果表明，羽扇豆醇介导的PPARα激活在其抗炎和抗细胞焦亡效应中发挥了关键作用。

7.羽扇豆醇介导的PPARα激活通过降低LACC1表达来抑制NF-κB信号通路和细胞焦亡

通过实验，作者探究了LACC1在羽扇豆醇调控PPARα信号通路及抑制NF-κB信号通路和细胞焦亡中的潜在作用。实验结果显示，在LPS刺激下，THP-1来源巨噬细胞中LACC1的表达显著增加，而羽扇豆醇处理则显著降低了LACC1的表达水平，并且这种降低作用是通过PPARα介导的。此外，过表达LACC1显著减轻了羽扇豆醇对NF-κB信号通路激活的抑制效应，同时也逆转了羽扇豆醇对NLRP3、前体IL-1β表达水平以及Caspase-1、IL-1β和GSDMD裂解的抑制效应。这些结果表明，羽扇豆醇通过PPARα/LACC1/NF-κB信号通路发挥其抗炎和抗细胞焦亡效应。

文章小结

本文献揭示了巨噬细胞焦亡在自身免疫性心肌炎中的关键作用，以及羽扇豆醇通过激活PPARα来有效抑制巨噬细胞的焦亡与极化过程的具体机制。研究发现，羽扇豆醇通过激活PPARα信号通路，降低LACC1的表达，从而抑制核因子κB（NFκB）信号通路的激活，最终减少炎症反应和心肌损伤。这一发现不仅让我们对心肌炎的病理机制有了更深的理解，还为心肌炎治疗提供了新的治疗靶点和潜在的药物选择，这对于临床治疗和理论研究都具有重要的意义。哎呀，还在为课题设计犯愁呢？别急，直接找大海哥就对了！专业团队个性化思路设计和生信分析，十年经验，绝对靠谱，让你在科研路上少走弯路！扫一扫二维码，大海哥马上帮你理清思路，让研究之路畅通无阻！！

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