世界卫生组织 (WHO) 将经过适当疗程后未被杀死/灭活的微生物定义为“耐药”微生物，耐药微生物的增加是多因素作用的结果。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，全美每年有逾280万例抗生素耐药细菌感染病例，逾35,000人因此丧生。令人担忧的是，世界银行预测，至2050年，抗生素耐药将会导致全球每年增至1000万人死亡。
因此，WHO已经宣布将抗微生物药物耐药性列为全球十大健康威胁之一，迫切需要新的解决方案。
抗生素耐药性是多因素作用的结果
抗生素耐药性可由内源性因素和获得性因素引起。内源性因素包括细胞壁通透性、药物作用靶点修饰、外排泵激活和抗生素酶降解。获得性耐药性是由于细菌基因组获得新的遗传物质或发生了突变，介导细菌存活。
图1：细菌中发现的四种常见抗菌药物耐药机制，可能源于突变或耐药性质粒。
A.细胞壁通透性的改变，从而减少或阻止抗菌药物进入细菌内部。
B.药物靶点的修饰/缺失，使药物结合减少，从而导致疗效降低。
C.抗菌治疗时，外排泵可得到表达，导致抗生素在发挥作用之前被清除。
D.抗生素的酶降解会抑制抗菌药的药效。
对于新型抗菌疗法的需求
抗生素种类繁多。根据抗生素的化学结构以及对抗体内细菌的方式进行分类。
抗生素类别 | 结构 |
氨基糖甙类 (如链霉素，57-92-1) | |
β-内酰胺类 (如青霉素，61-33-6) | |
磺胺类 (如磺胺嘧啶，68-35-9) | |
酰胺醇类 (如氯胺苯醇，56-75-7) | |
多粘菌素类 (如多粘菌素B，1404-26-8) | |
四环素类 (如四环素，60-54-8) | |
大环内酯类 (如克拉霉素类，81103-11-9) | |
嘧啶类 (如磺胺嘧啶，68-35-9) | |
利福霉素类 (如利福平，13292-46-1) | |
喹诺酮类和氟喹诺酮类 (如萘啶酸，389-08-2) | |
链阳菌素类 (如奎奴普丁，120138-50-3) | |
林可胺类 (如林可霉素，154-21-2) | |
截短侧耳素类 (如lefamulin，1061337-51-6) | |
恶唑烷酮类 (如利奈唑胺，165800-03-3) |
表1：各类抗生素
尽管存在现有的治疗方案，但许多感染正逐渐对现有抗生素疗法产生耐药性。随着预计相关死亡病例的增加，重新思考如何应对细菌感染迫在眉睫。
新型抗微生物药物面临的挑战
抗微生物药物耐药性的增强是由多方面的因素造成的，与抗微生物药物耐药性的演变速度相比，开发新治疗方案的速度较慢，使 (耐药性增强) 这一情况更加严重。
从抗微生物药物耐药性相关出版物数量与专利数量占比较低的情况来看，这一点显而易见 (图2)。这表明学术界的研究人员在开发新的抗微生物药物方面发挥着更加突出的作用，他们的研究成果应尽早转化为商业化疗法。
图2：2012–2022年间，抗微生物药物研究领域每年的期刊和专利出版物数量 (分别以蓝色柱体和黄色柱体表示)。
导致抗微生物药物研发面临挑战的因素有很多。除了微生物可以用来抵抗抗微生物药物的许多先天机制或获得性机制外 (图1)，还存在更多造成研发工作困难重重的因素 (图3)。
细菌耐受抗菌药物的能力强，加上开发成本高和时间周期长 (图3)，尽管市场迫切需要抗生素，但近几十年来面市的抗生素却寥寥无几。
生物膜
生物膜 (即一层细胞) 中生长的细菌，可以抵御抗生素的渗透。生物膜可生长在导管、起搏器、关节假体、假牙、隐形眼镜、人工心瓣和植入物上。生物膜 (即一层细胞) 中生长的细菌，可以抵御抗生素的渗透。生物膜可生长在导管、起搏器、关节假体、假牙、隐形眼镜、人工心瓣和植入物上。
革兰氏阴性菌的外层
革兰氏阴性菌对影响革兰氏阳性菌的各种药物具有天然耐药性，因为革兰氏阴性菌具有双层外膜，许多药物无法穿透。
投资回报率
候选分子的低成功率以及低投资回报率是主要挑战。
时间线
从最初的分子发现到一种可面市的抗生素可能需要10-15年的时间。
图3：阻碍抗微生物药物开发的因素。
传统抗生素的替代品
开发新抗生素非常耗时 (图3)，因此传统抗生素的替代品有助于对抗耐药性。
严紧反应抑制 细菌在宿主体内长期存活，通常无症状，但可能会导致再激活和再感染。这些长期存活的细菌被称为“持留菌”。严紧反应是细菌对抗极端饥饿的一种机制，严紧反应被认为是发生持续感染的原因。抑制这一过程可能导致细菌更容易受抗生素的影响。 |
细菌疫苗 通过疫苗预防细菌感染会减少抗生素的消耗，并且可能有助于解决抗生素耐药性的问题。2021年WHO报告详细介绍了60多种处于临床开发阶段的疫苗和90多种处于临床前开发阶段的疫苗。 |
抗菌肽 抗菌肽作为小分子抗生素的替代品越来越受欢迎。抗菌肽通常是短肽 (<100个氨基酸)，具有广谱的抗菌活性。抗菌肽数据库显示，截至2022年11月，已有超过3,000种抗菌肽。 |
糖肽类抗生素 糖肽类抗生素主要通过抑制细胞壁生物合成发挥对革兰氏阳性菌的抗菌活性。常用的糖肽类抗生素药物有万古霉素、替考拉宁、泰拉万欣、达巴万星和奥利万星，但许多新的治疗方案正处于开发、研究和优化过程中。 |
脂肽类及脂糖肽类抗生素 达托霉素是目前唯一用于抗革兰氏阳性细菌的脂肽，通过破坏细菌细胞膜发挥作用。观察到的抗菌效果似乎取决于是否存在钙以及与钙的结合能力。脂肽类及脂糖肽类抗生素的尺寸较大，口服吸收不良，趋向于静脉注射给药。 |
噬菌体 噬菌体是一种能够感染细菌细胞的病毒，可通过注射病毒DNA杀死细菌。噬菌体病毒会在细胞内复制，导致细胞裂解，复制病毒被释放，找到新的细菌细胞进行感染。然而，为了提高噬菌体治疗的可行性，仍然需要克服一些挑战，例如口服给药后针对肠道细菌种类的体内疗效较差。 |
表2：传统抗生素的替代品
抗微生物药物的未来
通过材料增强的药物递送方式可以提供局部、长期和刺激物依赖的抗菌活性。除了传统给药方式之外，还有其他方式可以实现抗微生物药物的递送。植入物和导管等医疗器械可能是感染源，使用抗菌材料则有可能防止感染。同样，在高流量表面涂覆抗微生物涂层可以减少微生物的传播，并最大限度地减少清洁的需要。
水凝胶
结合抗生素用于药物递送和伤口愈合。水凝胶接触人体细胞和体液时，原位发挥作用，可扩散或凝胶结合的抗菌剂 (如抗菌肽) 得以施用。
纳米粒子
纳米粒子的尺寸小，可有效递送药物。利用表面修饰可特制具有特定靶标和位置的纳米粒子，表面化学特性和组成可控制活性时间、药物释放和作用时间。
复合材料
复合材料是将多种材料组合在一起，用于人工种植牙等医疗器械。多种能够发挥抗菌活性的材料已被证明在治疗和预防感染和传播方面都有效。
薄膜或涂层
降低医疗器械传播感染率将是改善住院患者健康和提高住院患者生存率的有效途径。利用紫外线或可见光以及产生防止微生物粘附的活性氧的能力的两个方式是薄膜和涂层。
支架和植入物
用于伤口和骨愈合，通常具有较高的表面积-体积比，作用比水凝胶更持久。采用阳离子聚合物、铜纳米粒子或一氧化氮释放剂的植入物已经证明具有良好的疗效。
图4：可以减少抗生素使用的材料和解决方案。
人工智能 (AI) 的进步加速了利用算法发现抗微生物药物新分子。尽管期刊出版物数量稳步增长，但专利申请数量并未有相应激增，这表明大多数抗微生物AI研究尚处于学术阶段 (图5)。
图5：抗微生物药物开发领域中涉及人工智能 (AI) 的出版物和专利数量呈迅速增长趋势 (期刊为蓝色，专利为黄色)。
多重耐药菌的增加对人类健康构成了重大威胁，因此开发新型抗生素和抗菌材料迫在眉睫。尽管人工智能的广泛应用仍处于起步阶段；但其有望简化未来开发工作的流程和缩短时间周期。欢迎查阅相关文章和报告，了解更多有关人工智能对化学的影响、大语言模型的兴起，以及如何以多种新的方式将生物材料应用于治疗领域的信息。
