遇见/背景
生物体为了生存，不断进行复杂的“计算”，以应对环境变化。这种信息处理是生命系统的核心。试想，体内成千上万的基因如同灵活的开关，随时调节其状态和表达量，而这一切背后依赖于精准的生物计算。然而，目前在哺乳动物体内构建的生物计算机主要针对外源引入的基因进行运算，对于体内自然存在的内源基因的逻辑运算能力较为薄弱，尤其在面对复杂的高阶运算时表现不足。此外，这些系统在动物体内的运算能力还未得到充分验证。
遇见/内容
2024年10月8日，华东师范大学叶海峰和管宁子团队在其早前白藜芦醇（PNAS, 2021）（详见往期推荐1）与原儿茶酸（Science Translational Medicine, 2019）调控基因表达的研究基础上，再次取得突破，成功研发出一种新型生物计算机REPACRISPR。该计算器包括REPACRISPRi和REPACRISPRa两个版本，分别用于抑制和激活内源基因的转录。这项研究成果已在线发表在Cell子刊《Cell Systems》，论文题为：“A digital CRISPR/dCas9-based gene remodeling biocomputer programmed by dietary compounds in mammals”。 这一创新性研究将CRISPR基因编辑技术与逻辑运算相结合，实现了对内源基因的精确调控。更具革命性的是，研究团队使用红酒成分白藜芦醇和绿茶代谢物原儿茶酸作为输入信号，打破了传统以抗生素为信号输入的限制。这一突破为生物计算领域开辟了新的路径，为未来开发更为精准、安全、无创的基因调控手段奠定了基础。
构建REPACRISPR的过程就像一场有趣的“搭积木建楼”游戏：首先，研究团队收集能够响应白藜芦醇和原儿茶酸的生物元件，像搭积木一样组装出基本的逻辑运算门，比如与门、或门和非门，完成“第一层楼”的建设。接着，在这基础上进行更复杂的拼接，搭建出高阶逻辑门，如异或门和半加器，构建“第二层楼”。最后，在“第二层楼”之上安装能够调控内源基因的功能性转录因子，通过激活相应基因来“打开开关”，或者通过抑制基因来“关闭开关”，从而精准控制基因的状态和表达量，完成这座“积木楼”的顶层建设。这个过程不仅展现了科学创造力，也为基因调控领域开启了全新的大门。
REPACRISPR不仅能执行基本逻辑运算，如与门、或门和非门，还可以处理更复杂的运算，例如异或门和半加器。这就像计算机在解数学题，而我们的细胞也能根据这些逻辑运算做出相应的反应。更令人兴奋的是，研究团队发现基因的转录表达量可以通过输入信号的浓度进行调控。为此，他们建立了各个逻辑运算的数学模型，以预测输入信号浓度与基因转录表达量之间的关系。这意味着科学家们可以更精确地调节细胞内的基因表达，并通过预先设定输入信号的浓度范围，实现期望的基因表达水平。在饮食诱导肥胖鼠模型中，研究团队成功展示了小鼠肝脏细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（Tslp）基因的逻辑运算调控，显著降低了肥胖小鼠的体重。这一成果让我们设想，未来或许可以通过调节日常饮食中的两种食物成分来进行生物计算，从而实现安全、无痛、健康的体重管理方式。
这一创新的CRISPR计算器不仅丰富了合成生物学的工具箱，更为未来对内源基因的精准操纵开辟了新的可能性。该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院的管宁子副研究员和叶海峰研究员，副研究员尹剑丽和博士研究生万航为共同第一作者。感谢中科院深圳先进院娄春波团队协助完成数学模型的构建。该研究工作得到了国家自然科学基金委和上海市科委的支持。
遇见/致谢
1. 华东师范大学叶海峰组PNAS | 开发一种葡萄酒成分调控肿瘤免疫治疗新工具
2. 华东师大叶海峰/管宁子团队Nat Comm｜植物源色素伴侣蛋白FHY1/FHL助力哺乳动物光开关转录调控
3. 华东师大叶海峰组 Nat Chem Biol｜智能细胞疗法新策略：程序可控蛋白药物快速释放平台
4. Cell子刊｜叶海峰团队开发声控细胞“生物炸弹”精准攻击肿瘤
本期参考文献：
https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(24)00266-7
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合成生物学/天然产物生物合成
姊妹号“生物合成文献速递”
