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遇见/摘要
近日，西南大学邹懿课题组在《Angewandte Chemie International Edition》在线发表了题为“Biosynthesis of (−)-Vinigrol”的研究论文，解析了明星分子(−)-vinigrol的生物合成途径，展示了自然界在复杂多环体系分子中的高超合成艺术。
02
遇见/内容
1987年，日本藤泽制药的科学家从真菌Virgaria nigra F-5408中发现了二萜化合物(−)-vinigrol（图1a），其具有一个顺式[4.4.0]稠合环系以及一个八元桥环构成的独特三环骨架（紫杉醇类似结构）。此外，(−)-vinigrol还有八个连续的立体手性中心和三个羟基，其中的十氢-1,5-丁基萘结构也是首次在天然产物中出现。除了特殊的化合物结构以外，该分子具有良好的生物活性，如抗高血压，抑制血小板凝集的活性(IC50 = 52 nM)，还可作为肿瘤坏死因子的拮抗剂。因此，该化合物自发现以来就备受小分子药物开发的高度关注。
(−)-Vinigrol是全合成中最具挑战的分子之一。自发现以来，全世界有超过20个课题组参与该分子的全合成竞争。直到2009年，天才有机化学家Phil S. Baran课题组首次实现了其消旋体的全合成。著名有机化学家Barriault 和Njardarson课题组也分别在2012年和2013年完成了该分子消旋体的合成。2019年，北京大学罗佗平课题组率先用20步非常漂亮地实现了(−)-vinigrol的不对称合成。同年，南方科技大学李闯创课题组开发了一条高效简洁、无保护基的不对称合成新策略，以Type II [5+2]反应为关键策略，将(−)-vinigrol的全合成缩短到了14步。两个中国课题组的工作，将(−)-vinigrol全合成的研究推到了全新高度。
相较于全合成研究，(−)-vinigrol生物合成的研究却鲜有报道，诺贝尔化学奖得主E. J. Corey教授课题组于2000年提出了该分子的生源合成假设（图1b）。但是，直到今日，自然界是如何合成该复杂分子，其相应的生物酶，途径和策略仍是未解之谜。本研究（1）首先从菌株V. nigra NBRC9238的发酵液中分离鉴定了 (−)-vinigrol；（2）通过基因组测序结合二萜环化酶遗传进化分析，锚定了 (−)-vinigrol可能的生物合成基因簇；（3）通过体内异源表达和体外酶学表征等手段，阐明了其完整的生物合成途径，确认其最小合成基因簇为二萜环化酶VniA和细胞色素P450 VniB （图1c）。VniA首先将GGPP环化为vinigrol-type骨架，然后由VniB在两个惰性碳原子上连续羟化得到终产物 (−)-vinigrol；（4）通过基因组挖掘在菌株Daldinia grandis CBS 114736和Xylariaceae sp. AK1471两个菌株中鉴定了另外两个合成vinigrol-type骨架的环化酶，为这一具有高价值的vinigrol-type二萜骨架提供了新的真菌来源。
该研究展示了自然界在复杂多环体系分子中的高超合成艺术，同时生物合成基因和途径的鉴定，为未来(−)-vinigrol及其衍生物的仿生合成和代谢工程高效生产提供了值得借鉴的例子和基础。
西南大学药学院2023级博士研究生许润为论文第一作者，邹懿教授为通讯作者。该项研究得到了科技部重点研发计划合成生物学重点专项，重庆市生物医药研发重大专项，西南大学自然科学领域领军团队项目，2035先导计划发展培育项目和双一流团队项目等基金资助。
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遇见/致谢
感谢邹懿教授课题组对本号的支持，感谢该课题组提供本文稿件支持！
1. 西南大学邹懿/上交戴少波合作JACS│游离L-组氨酸C4位异戊烯基转移酶的发现、表征及工程化改造
2. 西南大学邹懿组Angew｜基于细胞色素P450催化机制发现新骨架抗虫活性分子
3. 西南大学邹懿/胡昌华组合作Angew｜真菌萜-糖杂合天然产物的合成装配机制
遇见生物合成
合成生物学/天然产物生物合成
姊妹号“生物合成文献速递”
