内侧缰核胆碱能神经元介导睡眠剥夺引起的痛觉过敏
Modulating the Pronociceptive Effect of Sleep Deprivation: A Possible Role for Cholinergic Neurons in the Medial Habenula
尹湘莎1,2,4 • 陈柏荣1,2 • 叶禧春1,2 • 王韵1,2,3
1北京大学基础医学院神经生物学系与北京大学神经科学研究所，北京 100083，中国
2北京大学教育部、国家卫生健康委员会神经科学重点实验室，北京大学天然与仿生药物国家重点实验室，北京 100083，中国
3北京大学麦戈文脑研究院，北京 100871，中国
4北京协和医学院基础医学院人体解剖、组织学与胚胎学系，中国医学科学院基础医学科学研究所，北京 100730，中国
第一作者：尹湘莎、陈柏荣
通讯作者：王韵
疼痛和睡眠障碍是影响国民健康和生活质量的重大问题，这两者之间存在着恶性循环。疼痛患者常常伴有睡眠障碍问题，而失眠患者的疼痛敏感性增加，存在慢性疼痛的潜在风险。然而，虽然对这两者已有诸多研究，但睡眠不足引发疼痛敏感性增加这一现象背后的神经生物学机制依旧不清。缰核是一个在生物进化过程中非常古老且保守的核团，在脑内的神经投射非常广泛，是连接边缘前脑至中脑和脑干的重要中继核团，参与调控机体多种生理功能的发挥，已有研究提示其可能参与睡眠调节和疼痛调节，但其是否参与睡眠剥夺引起痛阈下降这一过程并不清楚。因此，本研究聚焦于缰核，探索其在睡眠剥夺伴随的痛觉敏化中的作用。
本研究证实，6小时急性睡眠剥夺可诱导大鼠产生机械痛觉和热痛觉过敏现象，但不会引发焦虑样行为。同时急性睡眠剥夺可导致内侧缰核脑区即刻早期基因c-Fos的表达水平显著下降，且主要集中在胆碱能神经元中。虽然内侧缰核胆碱能神经元并不直接对疼痛刺激起响应，但通过化学遗传学激活该群神经元可以有效缓解睡眠剥夺诱导的痛觉过敏，而通过化学遗传学持续抑制该群神经元则可诱导出一定程度的痛阈降低。进一步研究发现，激活内侧缰核胆碱能神经元到丘脑室旁核的投射可挽救睡眠剥夺引起的热痛觉过敏，但不能挽救机械痛觉过敏；而激活内侧缰核胆碱能神经元到脚间核的投射可同时逆转热痛阈和机械痛阈的降低。
综上所述，本研究阐述了内侧缰核胆碱能神经元在特异性调控睡眠剥夺引起的痛觉过敏中的重要作用，并发现了介导睡眠剥夺引起的热痛敏和机械痛敏的不同下游脑区（图1）。这些结果揭示了睡眠影响疼痛的新的潜在神经环路机制，加深了我们对睡眠如何影响疼痛的理解，为临床上治疗睡眠障碍相关疼痛提供了新的治疗靶点和思路。
图1 内侧缰核胆碱能神经元介导睡眠剥夺引起的痛觉过敏。急性睡眠剥夺可引起内侧缰核胆碱能神经元的活性下降，导致痛觉敏化。激活内侧缰核胆碱能神经元可挽救睡眠剥夺引起的痛阈下降，这一过程主要由其到脚间核和丘脑室旁核的神经投射介导。
关键词：内侧缰核；胆碱能；睡眠剥夺；痛觉过敏；脚间核；丘脑室旁核
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01281-4
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