TAF15过表达通过抑制Npas4的转录损伤小鼠的记忆功能
TAF15 Overexpression Impairs Memory in Mice by Inhibiting the Transcription of Npas4
丁美洁1,2,3 • 李定丰1,2,3 • 张娟1,2,3 • 刘强1,2,3,4
1中国科学技术大学附属第一医院神经内科，合肥微尺度物质科学国家研究中心，前沿交叉科学与生物医学研究所，中国科学技术大学生命科学与医学部，合肥 230001，中国
2神经退行性疾病研究中心，衰老生物医学安徽省重点实验室，合肥 230027，中国
3中国科学院脑功能与脑疾病重点实验室，合肥 230027，中国
4安徽省生物医学与健康实验室，合肥 230027，中国
第一作者：丁美洁
通讯作者：刘强、张娟、李定丰
海马是人类和其他脊椎动物大脑的一个主要结构，人类和其他的哺乳动物有两条海马，分别位于大脑的两侧。海马是边缘系统的一部分，在短期和长期记忆功能的调控中具有重要的调控作用，同时，大脑的海马脑区对于空间认知功能也至关重要。值得注意的是，基于海马的学习记忆功能对于衰老的进程非常的敏感。
立早基因是一组响应神经电活动而表达的基因，这些基因的表达参与调控神经活动转化为长期记忆的过程。Npas4基因是可以被快速诱导表达的立早基因之一，可以作为转录因子调控电活动依赖性的其他立早基因的表达，包括Arc, Fos, 和 Egr1。Npas4基因敲除的小鼠表现明显的海马依赖的短期以及长期记忆的损伤。此外，NPAS4可以通过调控其靶基因Nptx2的水平，调控抑制突触的形成分布。
TATA-binding protein-associated factor 15 （TAF15）是一个主要定位于神经元胞核的DNA/RNA结合蛋白，也是FET蛋白家族的一员。这个家族的蛋白和神经退行性疾病的发生发展密切相关，但其在大脑衰老进程中调控功能尚不清楚。本研究发现，TAF15在衰老小鼠的海马神经元中发生异常积累。在年轻小鼠的海马神经元中特异性地过表达Taf15，可以导致小鼠的学习记忆功能发生损伤。莫里斯水迷宫实验表明过表达Taf15的小鼠的空间记忆能力发生明显的损伤。通过对小鼠海马组织进行了RNA测序分析，结果显示过表达TAF15的小鼠海马中突触和记忆相关基因的表达水平显著下调。此外，高尔基染色显示过表达TAF15显著降低了小鼠海马CA1锥体神经元上的树突棘密度，同时免疫印迹分析表明突触蛋白PSD95和SNAP25的水平在TAF15过表达的小鼠的大脑内也发生显著的降低。
图1 Taf15过表达损伤小鼠的空间记忆和树突棘密度。A-B 衰老小鼠海马神经元中TAF15的表达水平增加。C-G 在海马神经元中过表达Taf15损伤小鼠的空间记忆功能。H 过表达Taf15的小鼠海马中显著下调的基因与突触和记忆功能密切相关。I-K Taf15过表达导致海马CA1锥体神经元上树突棘的密度和海马中突触蛋白PSD95/SNAP25的水平发生下降。
机制上的研究发现，过表达Taf15可以抑制Npas4基因及其靶基因Nptx2的表达，从而参与调控NPTX2介导的神经元树突棘的结构。通过染色质免疫沉淀和荧光素酶报告实验，研究人员阐明TAF15通过与Npas4基因的核心启动子区域结合并抑制其转录，从而调控其表达水平。此外，在生理条件下，神经元的去极化诱导TAF15从Npas4基因的核心启动子区域解离。然而，当TAF15过表达或当机体处于衰老状态时，学习记忆过程中神经元的活化信号未能将Npas4启动子上过量的TAF15解离，导致Npas4的转录发生持续性抑制，从而导致相关的学习记忆功能障碍。
综上所述，该研究表明TAF15通过抑制Npas4和Nptx2的表达介导衰老相关的记忆障碍，这为治疗与衰老相关的认知障碍类疾病提供了潜在的治疗靶点。同时，该研究为TAF15在转录抑制过程中发挥重要功能并参与大脑内基因的转录调控提供了新的证据。
关键词：脑衰老；海马；TAF15；空间记忆；Npas4；Nptx2；转录抑制
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01273-4
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