小胶质细胞的EPOR通过过度突触修剪参与七氟醚诱导的小鼠发育期精细运动缺陷
Microglial EPOR Contribute to Sevoflurane-induced Developmental Fine Motor Deficits Through Synaptic Pruning in Mice
何丹毅1 • 史晓烔1 • 梁丽荣1 • 樊泽1,2 • 邝芳2 • 张惠1
1口颌系统重建与再生全国重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，陕西省口腔生物工程技术研究中心，空军军医大学第三附属医院麻醉科，西安 710032，中国
2空军军医大学基础医学院神经生物学系，西安 710038，中国
第一作者：何丹毅、史晓烔、梁丽荣
通讯作者：张惠、樊泽、邝芳
每年有数百万儿童因手术和诊断操作而接受麻醉。鉴于大量的临床前研究证实幼年动物接触麻醉药物与大脑的不良变化和功能性神经表现有关，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于 2016 年发出警告，指出小于3岁儿童和孕晚期妇女多次或长时间（> 3 h）使用全麻或镇静药物，可能对儿童的脑发育产生影响。
在儿童身上的研究并没有一致性的证据证明婴幼儿时期全麻药物暴露对认知能力的不良影响，但多项临床研究指出早期使用麻醉药物与精细运动损伤和语言社交能力降低等密切相关。可见，从小儿特定神经行为学入手了解临床使用麻醉药物的安全性问题，对于了解麻醉与脑健康，并寻找有效的干预措施至关重要。
研究人员首先采用幼年期小鼠七氟醚重复暴露模型，通过评估处理速度、运动协调性与步态等特征，发现发育期接受七氟醚吸入暴露的小鼠于成年后出现了精细运动缺陷。鉴于内侧前额叶皮层是中枢控制精细运动的关键脑区，研究人员对该脑区进行了探索。前期有研究指出，七氟醚重复暴露后，中枢神经系统中的小胶质细胞会被激活。本研究进一步表明，小胶质细胞的激活会影响其吞噬功能，造成发育期对突触的过度修剪，最终导致成年后小鼠的突触数量减少。
图1 七氟醚重复暴露后造成小鼠精细运动缺陷和小胶质细胞对突触修剪增加。
为了寻找小胶质细胞激活和对突触过度修剪的机制，研究人员通过高通量测序的方法筛选到EPOR基因在其中的显著变化。通过RNAscope证明了EPOR在小胶质细胞和神经元表面高表达，并进一步证实七氟醚重复暴露对小胶质细胞表面EPOR的显著影响。
前期有研究证实，脑源性促红细胞生成素（EPO）是一种关键的抗炎介质，通过促红细胞生成素受体（EPOR）可以发挥神经保护作用。EPO衍生物ARA290是一种广泛使用的药物，可预防多种疾病中的神经炎症，如脑和周围神经损伤，提示可能是防治麻醉药毒性的有效策略。通过腹腔注射EPO的衍生物ARA290，研究人员观察到药物能够通过EPO/EPOR-JAK2-STAT3抑制小胶质细胞的激活和过度突触修剪，挽救七氟醚重复暴露造成的精细运动缺陷。
图2 示意图描述了小胶质细胞EPO/EPOR-JAK2-STAT3信号通路介导的七氟醚诱导小鼠精细运动缺陷的机制。
综上所述，本研究发现新生小鼠重复七氟醚暴露会导致成年后的精细运动缺陷， EPOR介导的小胶质细胞对突触的过度修剪是诱发这种行为缺陷的关键机制；在此基础上，研究人员还证明了EPO的衍生物AR290具有治疗作用，为预防小儿麻醉神经发育毒性提供新的策略。
关键词：促红细胞生成素；小胶质细胞；突触修剪；七氟醚；精细运动缺陷
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01248-5
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