IL-33/ST2轴通过调节视神经损伤后星形胶质细胞的反应来保护视网膜神经节细胞
IL-33/ST2 Axis Protects Retinal Ganglion Cells by Modulating Astrocyte Response After Optic Nerve Injury
钱志刚1,2 • 焦萌亚1 • 张娜1 • 汤绪桓1 • 刘世旺1 • 张峰1 • 王晨晨3 • 郑芳1,4
1华中科技大学，同济医学院，基础医学院免疫学系，人畜共患传染病重症诊治国家重点实验室，武汉 430030，中国
2湖北文理学院附属襄阳市中心医院眼科，襄阳 441000，中国
3华中科技大学，同济医学院，基础医学院，实验基础医学教学国家级示范中心，武汉 430030，中国
4中华医学科学院器官移植重点实验室，教育部器官移植重点实验室，武汉 430030，中国
第一作者：钱志刚
通讯作者：郑芳
视神经病变作为全球范围内视力受损和不可逆失明的主要原因之一，已对超过1亿人口的健康产生深远影响。视神经，这一由视网膜神经节细胞（RGC）轴突构成的神经纤维束，负责将视觉信号从眼睛传输至大脑。然而，由于其长度和空间限制，RGC轴突在诸如眼部创伤和青光眼等疾病中极易受损。遗憾的是，对于这些疾病导致的视力损失，当前临床上尚无有效的治疗方案。因此，深入探究局部微环境对视神经损伤的响应机制，对于开发新的保护策略具有重要意义。
IL-33及其受体ST2在组织修复和稳态维护中发挥着不可或缺的作用。然而，它们在由创伤和青光眼所引发的视神经病变中的具体作用机制仍是一个待解的谜题。为了揭开这一谜题，研究人员首先利用免疫荧光技术，在C57BL/6小鼠的视神经和视网膜中检测了IL-33及其受体ST2的表达和定位。研究结果显示，IL-33主要表达于视神经的少突胶质细胞和视网膜的Müller细胞中，而ST2则在视神经和视网膜的星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和Müller细胞中广泛表达。
随后，在野生型、Il33-/- 和ST2 KO（Il1rl1-/-）C57BL/6小鼠中通过构建视神经钳夹（optic nerve crush, ONC）模型诱导了视神经损伤。利用视网膜铺片技术，对视网膜神经节细胞（RGC）的存活情况以及视神经纤维的变性程度进行了详细评估。结果显示，视神经损伤后，IL-33蛋白的表达显著上调。进一步的研究发现，IL-33或ST2的缺失显著加剧了视神经损伤后RGC的丢失和视网膜神经纤维的变性。特别值得注意的是，在Il33-/-小鼠中，视网膜神经退行性病变的加剧与神经毒性（A1型）星形胶质细胞的增多密切相关。
在体外实验中，研究人员发现重组IL-33能够显著减轻神经毒性星形胶质细胞的极化，并降低其促炎因子的表达，从而有效减轻了视网膜外植物中由神经毒性星形胶质细胞条件培养基诱导的RGC死亡。此外，外源性IL-33治疗显著改善了Il33-/-和WT小鼠视神经损伤后的RGC存活率，但在ST2-/-小鼠中却未能观察到类似效果。
图1 IL-33/ST2信号通路对视神经损伤后RGC的保护作用及机制。 注：视神经损伤后，视神经视网膜中释放多种细胞因子，包括IL-33。IL-33能够促进反应性星形胶质细胞向神经保护型（A2）极化，从而对损伤的RGC提供神经保护作用。在IL-33缺失的情况下，视神经和视网膜中的神经毒性（A1）反应性星形胶质细胞增多，进一步加重了RGC的死亡。
综上所述，IL-33/ST2轴通过调控反应性星形胶质细胞的功能，对视神经损伤后的RGC提供了显著的神经保护作用。
关键词：IL-33；ST2；视神经损伤；视网膜神经退行性病变；星形胶质细胞；神经保护
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01279-y
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