从基因到环路解析强迫症神经生物学机制: 基于动物模型的视角
Neurobiology of Obsessive–Compulsive Disorder from Genes to Circuits: Insights from Animal Models
张瀛丹1 • 史栋栋1,2 • 王振1,2,3
1上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030，中国
2上海市重性精神疾病重点实验室，上海 201108，中国
3上海智慧心理评估与干预工程技术研究中心，上海 200030，中国
第一作者：张瀛丹
通讯作者：王振、史栋栋
强迫症（Obsessive-compulsive disorder，OCD）是以反复出现闯入性想法或重复行为等核心症状的一种慢性、致残性精神障碍，然而其病因复杂，一线干预措施的疗效有限。目前在临床上，从认知、行为、遗传、神经递质以及脑影像等多个角度对强迫症的病因进行探索，但发病机制尚未完全清楚。由于人体研究需要满足非侵入性等特点，很大程度上限制了对OCD发病机制的深入研究，因此强迫症的动物模型已经成为不可或缺的工具。
表面效度、预测效度以及结构效度是评估动物模型优劣性的主要指标（图1）。基因编辑技术、药理学干预和环路操纵等是构建OCD动物模型的主要策略，模拟OCD核心临床症状，解析强迫症背后复杂的神经生物学机制。基于此，首先作者对现有动物模型的优缺点进行归纳。近年来，由于神经科学技术的进步，通过基因编辑、光遗传、环路示踪等技术，以啮齿动物为模型从基因到环路水平对强迫症的病理生理学机制进行深入探索（图2）。在基因水平，作者列举了Hoxb8、Sapap3、Slitrk5、Eaat3、5-HT2c、Vmat2、Cbln2等转基因小鼠模型表现出重复性、强迫性行为（如病理性理毛、埋珠、挖掘等），伴随关键脑区神经元结构及功能的异常。在环路水平，作者对皮质纹状体系统、边缘系统、脑干系统、脑-脊髓系统中与强迫样行为相关的神经环路进行归纳，以期揭示重复刻板行为发生的潜在底层逻辑，解析诱发强迫样行为的分子及环路，为强迫症的神经生物学提供重要的见解。此外，作者对今后动物模型的发展方向进行简要展望，期望指导未来强迫症神经调控治疗关于治疗靶点的选择、参数的设定更加精准化，并且在基因疗法方向能有一定的突破。
图1 OCD动物模型有效性的评估。表面效度，也称为表型相似性，这是评价动物模型有效性的最低要求。表面效度指动物模型的行为与人类临床症状之间的相似性，主要集中于观察啮齿动物的重复性、强迫性行为，如病理性理毛、埋珠、挖掘、强迫性检查等行为，也可以扩展到刻板机械行为等表型。预测效度，即该模型对药物、物理等治疗手段的反应和OCD患者的相似性。主要指使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物以及物理刺激（电、磁刺激等）治疗动物模型可获得症状改善。结构效度，包括与OCD发病相关的脑区及其病理生理学机制的相似性，如皮层-纹状体-丘脑-皮层环路（CSTC）功能异常、神经调质系统（5-羟色胺、多巴胺）和神经递质系统（谷氨酸）紊乱。
图2 与强迫样行为相关的基因或环路的操纵。基于啮齿动物，通过操纵其特定的基因、神经环路或细胞类型，深入阐明强迫症潜在的分子和神经环路机制。基因编辑技术为进一步验证人类强迫症遗传学研究中候选基因突变的影响提供了重要手段。在环路操纵模型中，研究人员通过评估使用光遗传或化学遗传技术操纵特定神经环路明确是否会产生强迫样行为。此外，刺激特定的神经细胞类型可能有助于减少神经调控技术的副作用，使其治疗更加精准化、个性化。
综上所述，本综述基于强迫症基因模型及环路操纵模型的研究进展，从基因到环路水平深入理解特定基因及神经环路在强迫症病理生理过程中的作用，为针对特定分子、细胞类型和神经环路的靶向干预提供理论依据。
关键词：强迫症；动物模型；基因；环路；神经生物学机制
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01252-9
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