肌萎缩侧索硬化症背后的轴突病变:阐明复杂通路和治疗见解
Axonopathy Underlying Amyotrophic Lateral Sclerosis: Unraveling Complex Pathways and Therapeutic Insights
栾童舒1 • 李晴1 • 黄植1 • 冯妤1 • 许多1 • 周玉洁1 • 胡一晴1 • 王彤1
1上海科技大学生命科学与技术学院，上海 201210，中国
第一作者：栾童舒、李晴、黄植
通讯作者：王彤
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种复杂的神经退行性疾病，其病理特征为上运动神经元和下运动神经元的快速进行性退化，导致肌肉逐渐失去支配、萎缩，从而引发运动障碍，患者多在2-5年内因呼吸衰竭而死亡。目前，ALS仍无治愈方法，且治疗选择十分有限，迫切需要针对其病理进行研究。近年来的研究表明，神经元退行的早期即出现了运动神经元轴突及其末梢的神经肌肉接头的异常，随后发展至整个神经元的死亡，扰乱了神经信号传导和运动控制。因此，探究最早发生的轴突病变对于理解ALS的病理和寻找治疗手段至关重要。
图1 ALS 轴突病变及相关基因的机制。A ALS轴突病变的三种病理。B ALS轴突病变的三类相关基因。
在已发现的与ALS相关的近50种基因中，有31个基因的突变已被证明与轴突病变有关。我们在此综述中将这些基因进一步按其病理影响分为（图1）：（1）造成轴突运输缺陷；（2）导致蛋白质异常聚集；（3）引发线粒体功能异常。本文详细讨论了上述三个方面ALS发病及轴突功能缺陷的分子机制。简而言之，由微管、分子马达和接头蛋白破坏引起的细胞内运输功能失调，TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43)、超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 和二肽重复 (DPR) 蛋白等蛋白的异常聚集和线粒体缺陷导致的三磷酸腺苷（ATP）耗竭、氧化应激和Ca2+失衡，都被认为是造成轴突病变的关键因素。
此外，本综述还总结了近5年ALS治疗的临床进展。目前，ALS的临床治疗主要集中在小分子药物（如利鲁唑、依达拉奉和苯丁酸钠/牛磺二醇）、抗体药物（如ANX-005和AP-101）、反义寡核苷酸（ASO）药物以及腺相关病毒（AAV）疗法等方面。此外，对神经营养因子的临床前实验也取得了积极进展。总之，尽管ALS仍无有效治疗方法，但正在进行的临床试验以及对现有药物的重新利用为未来治疗带来了希望。
关键词：肌萎缩侧索硬化症；轴突退行；轴突运输；蛋白异常聚集；线粒体缺陷；神经营养因子；反义寡核苷酸；腺相关病毒
文章查阅请扫描下方二维码或复制原文链接查看网络版：
https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01267-2
▲长按识别二维码阅读论文
点击 / 阅读全文
