抑制YIPF2可改善少突胶质细胞对人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的高易损性
Inhibition of YIPF2 Improves the Vulnerability of Oligodendrocytes to Human Islet Amyloid Polypeptide
张楠1,2 • 马笑影1 • 何鑫宇3 • 张亚鑫2,4 • 郭鑫2,4 • 申致远2,4 • 郭小肃2,4 • 张丹参3 • 田书娟2,4,# • 马晓伟2,4,# • 邢媛2,4,#
1河北医科大学第一医院，河北省脑科学与精神心理疾病重点实验室，石家庄 050000，中国
2河北医科大学第一医院神经内科，河北省神经医学技术创新中心，石家庄 050000，中国
3河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄 050000，中国
4首都医科大学宣武医院河北医院神经内科，石家庄 050000，中国
第一作者：张楠
通讯作者：邢媛、马晓伟、田书娟
糖尿病脑病（DE）是2型糖尿病（DM2）的主要并发症，影响约40%的DM2患者，导致学习记忆能力下降、语言表达和理解能力受损、情感淡漠和运动迟缓等症状。目前没有有效的临床预防和治疗方法。人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）分泌过多是DE的重要病理基础。本研究旨在探讨hIAPP在DE发病机制中的潜在意义。
研究人员首先利用脑MRI成像和认知量表来评估2型糖尿病患者患者脑白质损伤和认知功能。研究人员发现，患者血清中hIAPP浓度与脑白质损伤程度呈正相关，与认知评分呈负相关。
研究人员接着利用小鼠少突胶质细胞（OLs）和神经元共培养模型来试图解答“为何hIAPP更易损伤脑白质？”。在不同浓度的外源性hIAPP的刺激下，与神经元相比，负责髓鞘产生的OLs更容易发生酸中毒。考虑到单羧酸转运体（MCTs）是维持神经细胞酸碱平衡的重要蛋白，研究人员对在hIAPP刺激下不同亚型的MCTs功能进行了检测，发现OLs主要表达MCT1亚型，而神经元主要表达MCT2亚型。MCTs在发挥转运功能时需要与对应的辅助蛋白结合。研究人员利用Western Blot和免疫共沉淀来评估在hIAPP刺激下OLs中MCT1和CD147蛋白的表达变化以及对MCT1与CD147结合过程的影响。研究人员发现，hIAPP可以干扰少突胶质细胞MCT1与其辅助蛋白CD147的结合过程，但对神经元MCT2与其辅助蛋白gp70的结合没有影响，这可能是造成少突胶质细胞对hIAPP更加易损的原因。然而，为何hIAPP仅影响MCT1-CD147结合，而非MCT2-gp70结合，其机制有待于进一步探索。
为了找到改善少突胶质细胞对hIAPP高易损性的方法，在hIAPP刺激前后，研究人员利用蛋白组学差异分析寻找OLs蛋白中可以与CD147共免疫沉淀的蛋白质。研究人员发现YIPF2这个可以调节CD147向细胞膜转移的蛋白是一个重要的靶标。通过抑制YIPF2可显著改善hIAPP诱导的OLs酸中毒，并可以减轻DE模型小鼠的认知功能障碍。进一步的体外实验研究结果也表明，通过抑制YIPF2可增加CD147膜转位，并且可以优化MCT1与CD147的结合，以及潜在改善hIAPP诱导的酸中毒和随后的DE相关脱髓鞘。
图1 2型糖尿病患者血清中hIAPP的浓度与脑白质损伤程度呈正相关，与认知评分呈负相关。
图2 hIAPP可特异性阻碍MCT1与其辅助蛋白CD147的结合，导致MCT1乳酸转运功能障碍，导致OLs酸中毒。
关键词：糖尿病脑病（DE）；人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）；少突胶质细胞；单羧酸转运体（MCTs）；YIPF2；CD147
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01263-6
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