少突胶质谱系细胞通过自噬维持少突胶质细胞数量和髓鞘完整性
Autophagy in Oligodendrocyte Lineage Cells Controls Oligodendrocyte Numbers and Myelin Integrity in an Age-dependent Manner
陈红1,2 • 杨刚3 • 徐德恩4 • 马全红1,2 • 孙艳芸1,2
1苏州大学附属第二医院神经内科及神经疾病临床研究中心，苏州 215004，中国
2苏州大学神经科学研究所，江苏省神经心理疾病转化研究与治疗重点实验室，苏州 215021，中国
3苏州大学医学院实验中心，苏州 215021，中国
4无锡市第二人民医院，无锡 214002，中国
第一作者：陈红、杨刚、徐德恩
通讯作者：马全红、孙艳芸
髓鞘是神经元实现动作电位的跳跃性传导的结构基础。在中枢神经系统中，髓鞘是由少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）的突起缠绕轴索形成，后者则由少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs），亦被称为NG2胶质细胞，分化产生的。髓鞘的形成在大脑网络的建立和维持中发挥着关键作用。然而，大脑发育进程，包括衰老进程中，髓鞘程度和质量维持的机制仍不清楚。
自噬是将细胞内错误折叠的蛋白质和受损的细胞器转运到自噬小体中，经自噬小体和溶酶体的融合，将这些错误折叠的蛋白质和受损的细胞器降解的过程。自噬是细胞内维持蛋白质和细胞器的质量和数量的关键控制器。自噬功能紊乱与神经发育、神经精神和神经退行性疾病密切相关。本研究表明，少突胶质谱系细胞的自噬水平控制着在大脑发育和衰老进程中OLs的数量和髓鞘的完整性（图1）。少突胶质谱系细胞自噬在发育早期控制大脑中OLs的数量，避免大脑产生过量的OLs。在衰老进程中，少突胶质谱系细胞自噬则通过维持髓鞘组分蛋白的更新，维持髓鞘的完整性。髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）是髓鞘的重要组分蛋白，其经自噬进行更新。自噬障碍导致MBP的更新障碍，造成MBP在细胞内累积。但是这些由于自噬障碍导致的在细胞内异常累积的MBP并没有被成功地运输到髓鞘中，而是在细胞内形成了聚集体，从而导致脱髓鞘的发生。
图1 自噬在少突胶质谱系细胞中的作用示意图。少突胶质谱系细胞自噬障碍增加发育大脑中OPCs和OLs的数量。然而，在衰老的大脑中，少突胶质谱系细胞自噬障碍加剧OPCs和OLs的丢失。少突胶质谱系细胞自噬障碍损害髓鞘蛋白MBP的更新。它导致MBP以聚集体的形式在细胞质中聚集（②），而不能被整合到致密的髓鞘中，这与内吞循环运输途径受损相关（①）。少突胶质谱系细胞自噬障碍也会损害线粒体的OXPHOS（③）。通过这种方式，少突胶质谱系细胞自噬障碍损害髓鞘完整性并导致脱髓鞘。
综上所述，本研究显示，自噬是维护髓鞘组分蛋白的质量控制系统，通过对髓鞘组分蛋白进行严格质控维持髓鞘的完整性。
关键词：自噬；少突胶质前体细胞；少突胶质细胞；髓鞘形成；髓鞘蛋白；更新；降解
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01292-1
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