孤独症风险基因Trio通过调控分裂后颗粒细胞的定位影响海马齿状回的形态发生
Dentate Gyrus Morphogenesis is Regulated by an Autism Risk Gene Trio Function in Granule Cells
孙梦雯1,2 • 李俊1,3
1国家卫生健康委精神卫生重点实验室，中国医学科学院精神卫生重点实验室，国家精神障碍临床研究中心，北京大学精神卫生研究所，北京大学第六医院，北京 100083，中国
2北大-清华生命联合中心，北京大学，北京 100871，中国
3昌平实验室，北京102299，中国
第一作者：孙梦雯
通讯作者：李俊
孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorders, ASD）是一组具有高遗传度的神经发育障碍，其核心症状包括社会交往和交流障碍，重复刻板的兴趣和行为。这些症状在患儿发育早期即会出现，而由于孤独症发病机制未明，故而缺乏有效的针对性干预手段。
ASD患者常伴有关键脑区的结构改变，许多神经病理学和神经影像学研究报道，孤独症患者海马齿状回（Dentate gyrus, DG）区域存在发育或功能异常。此外，在许多ASD小鼠模型中，也可观察到DG区形态异常。然而，ASD相关DG发育不良的潜在遗传和神经生物学发病机制却鲜有研究。
在本研究中，研究者首先构建Triofl/fl;Emx1-Cre小鼠，特异性敲除神经前体细胞（Intermediate progenitors, IPCs)中的ASD风险基因Trio。Triofl/fl;Emx1-Cre小鼠表现出孤独症样行为表型，同时，敲除小鼠出生后DG区发育异常，表现为DG区体积减小且DG上回颗粒细胞排列呈锯齿状排列。通过详细追踪DG发育期间各类型细胞的数量与分布特征，发现Triofl/fl;Emx1-Cre小鼠IPCs由SPZ向SGZ迁移的过程受阻，IPCs的迁移流和分裂后颗粒细胞的迁移流发生异常交汇，使得局部IPCs发生聚集，而无法迁移入SGZ。同时，由于IPCs的局部聚集，IPCs 在SGZ区的排列不均一，导致SGZ区形成异常。此外，停留在分子层的IPCs发生异位增殖，加剧了DG上回颗粒细胞的排列紊乱。
为明确Trio调控DG发育中的关键细胞类型，本研究构建了在分裂后神经元中特异性敲除Trio的小鼠模型，即Triofl/fl;Nex-Cre小鼠。发现Triofl/fl;Nex-Cre小鼠出现与Triofl/fl;Emx1-Cre小鼠类似的DG发育缺陷，即DG区面积减小和锯齿状的颗粒细胞带，以及分裂后颗粒细胞和IPCs迁移流的异常交汇。提示Trio通过调控分裂后颗粒细胞的排列和迁移，为DG出生后发育过程中细胞的有序排列提供了支架，并以非细胞自主效应的方式，调控包括IPCs在内的其它类型的细胞分布，影响DG的形态发生。
此外，本研究对围产期小鼠DG区进行空间转录组测序发现，Trio在不同发育阶段的颗粒细胞中的表达模式和功能是不同的。其中，在分裂后颗粒细胞中，Trio的表达量最多，且与调控神经元迁移最为相关。而在IPCs中，Trio表达量相对较少，且Trio参与细胞连接和信号转导等功能。而在GFAP+胶质细胞骨架中，Trio的缺失对细胞功能的影响则较小。这些发现可能为理解ASD患者DG发育不良的细胞机制提供新视角。
图1 A-B 神经前体细胞中敲除Trio基因诱发小鼠DG发育异常和小鼠孤独症样行为。C-E 神经前体细胞中敲除Trio基因使神经前体细胞和分裂后神经元迁移和定位受损。F-G 分裂后颗粒细胞中敲除Trio基因可诱导小鼠出现同样的DG发育缺陷。H-J 围产期小鼠空间转录组测序细胞分类和相关细胞的Trio表达量及功能分析。
关键词：Trio；孤独谱系障碍；齿状回形态发生；神经元迁移；分裂后颗粒细胞；空间转录组测序
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01241-y
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