抑郁症的动物模型和神经环路框架
Behavioral Animal Models and Neural-Circuit Framework of Depressive Disorder
田祥云1,2 • Scott J Russo3,4 • 李龙1,2
1中国科学院生物物理研究所脑与认知科学国家重点实验室，北京 100101，中国
2中国科学院大学，北京 100049，中国
3西奈山伊坎医学院神经科学系，纽约 10029，美国
4美国纽约西奈山伊坎医学院弗里德曼脑科学研究所，纽约 10029，美国
第一作者：田祥云
通讯作者：李龙、Scott J Russo
抑郁症是一种全球性的慢性复发性神经精神疾病，全球范围内受此病影响的人数每年显著增加，对人类社会造成了重大影响，但关于其发病机制的了解仍相对有限。一方面，是因为现有的动物模型未能有效模拟抑郁症的复发性特征，且大多数研究忽视了对雌性动物的关注；另一方面，抑郁症的神经环路机制因其复杂性而难以完全解析。
因为其具有相当的复杂性，因此对于抑郁症的个性化治疗是当前临床和基础研究的热点和趋势，我们认为比较由不同因素引起的抑郁症的神经环路至关重要。本文首先分析了过去十年内抑郁症研究领域的文章发表情况，通过热点话题的分布揭示了该领域的研究趋势。接着，我们详细探讨了目前常用的抑郁症动物模型，包括慢性社交挫败、慢性轻度压力、习得性无助、物理疼痛模型和早期生活压力模型等（图1）。这些模型反映了抑郁症的多种潜在机制，为研究提供了丰富的实验平台。此外，文章深入分析了抑郁症相关的主要神经环路（图2），尤其是奖赏相关脑区的作用，探讨了这些脑区如何在抑郁行为中发挥关键调控作用。我们还探讨了慢性痛与抑郁症状之间的相互作用及其神经基础，并讨论了记忆功能障碍与抑郁症之间的复杂联系，揭示了记忆障碍可能通过影响海马体和多巴胺系统而促进抑郁症的发展。
针对现有模型的局限性，未来研究需要开发更精细化的动物模型，以更全面地模拟人类抑郁症的临床表现，同时注重神经系统的复杂性和基于决策的模型开发。结合先进的神经成像和神经调控技术，如光遗传学和深部脑刺激，将有助于揭示抑郁症中的细微神经变化。
图1 抑郁症相关动物模型。A 慢性社交挫败模型（CSDS）。在此模型中，通过每天让C57BL/6J小鼠与较大且具侵略性的CD-1小鼠直接接触5分钟，持续10天来诱发抑郁症。B 慢性轻度压力模型（CMS）。此模型中，小鼠在数周内不定时暴露于一系列低强度压力源。C 习得性无助模型（LH）。小鼠暴露于不可预测且无法逃避的电击，导致其逃脱行为受损及抑郁症状的出现。D 物理疼痛模型。坐骨神经切断可引起持续性神经病理痛，而暴露于热板、电子von Frey、炎症诱导剂等刺激可诱发慢性伤害性痛感。E 其他模型。手术模型、早期生活压力和转基因技术被用于研究抑郁症，例如5-HTT-/-小鼠。图由Biorender.com创建。
图2 调节与抑郁相关行为的主要神经回路连接示意图。A 奖赏环路，B 慢性痛环路，C 记忆环路。PFC（前额叶皮层）、NAc（伏隔核）、LS（外侧隔核）、HPC（海马体）、LHb（外侧缰核）、VTA（腹侧被盖区）、PVT（丘脑室旁核）、PAG（导水管周围灰质）、SI（无名质）、AHN（下丘脑前核）、DMH（下丘脑背内侧）、LC（蓝斑）、LH（外侧下丘脑）、DRN（中缝背核）、LPBN（外侧臂旁核）、BLA（基底外侧杏仁核）、CeA（中央杏仁核、Sp5C（脊髓三叉神经尾侧亚核）、EC（内嗅皮层）。图由Biorender.com创建。
综上所述，通过发展新策略和先进技术，以及不断增加的神经科学研究工具需求，我们将能够在抑郁症的理解和治疗方面取得显著进展。未来的研究还应更多关注个体差异，尤其是在不同实验动物中神经环路层面的差异，以更好地复现人类抑郁症的多样性。
关键词：抑郁症；动物模型；压力；奖赏；慢性痛；记忆障碍；神经环路
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01270-7
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