cGAS–STING信号通路作为先天免疫系统的关键组成部分，其在抗微生物防御、炎症疾病、衰老、自身免疫和癌症等方面的重要作用逐渐被揭示。自2008年和2013年分别发现STING和cGAS以来，对这一信号通路的研究迅速增加，吸引了大量研究人员的关注。
随着结构生物学的快速发展，研究人员能够详细解析cGAS、STING及其复合物的结构，揭示了这些蛋白质的活性位点、相互作用界面和构象变化。这些结构信息不仅有助于理解信号传导的分子机制，还为药物设计提供了靶点。细胞生物学和信号转导领域的研究不断深入，特别是在细胞内DNA感应、信号放大和细胞命运决定等方面。cGAS–STING信号通路的多样性和复杂性逐渐被揭示，包括其在自噬、代谢、衰老和炎症等过程中的作用。
在疾病治疗方面，cGAS–STING信号通路的调节剂显示出良好的治疗效果。例如，在癌症免疫治疗中，激活cGAS–STING信号通路可以增强抗肿瘤免疫反应；在自身免疫疾病中，抑制该通路可能减轻过度的免疫反应。一些STING激动剂已进入临床试验阶段，部分药物已显示出显著的抗肿瘤活性。此外，纳米药物递送系统也被开发出来，以实现更强的抗肿瘤效果。
跨学科研究的融合促进了对cGAS–STING信号通路的全面理解，并为开发新的治疗策略提供了多角度的思路。例如，结合代谢调控和信号转导的研究，揭示了脂质代谢与cGAS–STING信号通路的相互作用，为代谢性疾病和免疫疾病的治疗提供了新的靶点。
清华大学张从刚探讨了cGAS–STING通路的激活和抑制因素，如cGAS的核定位、cGAMP的运输和降解、STING的细胞内运输和修饰等。总结了cGAS–STING信号与其他信号通路的相互作用，如与代谢途径、炎症反应、自噬和肿瘤发生等过程的交叉，并举例说明了cGAS–STING信号在抗微生物防御、炎症疾病、衰老、自身免疫和癌症等多种细胞过程中的作用。相关内容以“Regulation of cGAS–STING signalling and its diversity of cellular outcomes”为题发表在《Nature Reviews Immunology》上。
【主要内容】
图1 cGAS-STING信号通路的结构与功能
cGAS作为细胞质中的DNA感应器，能识别细胞质中的双链DNA，无论是外源性还是内源性DNA，与之结合后构象改变，激活催化活性，将ATP和GTP转化为2′,3′-cGAMP。2′,3′-cGAMP作为第二信使，结合并激活STING，触发其构象变化，从内质网转移到高尔基体，进而激活下游信号通路，使TANK结合激酶1和核因子κB被激活，干扰素调节因子3磷酸化后二聚化并转移到细胞核，诱导产生I型干扰素和其他干扰素刺激基因，激活免疫应答。此外，STING还可激活Th17、NFAT、TCR、UPR和细胞凋亡等其他信号通路，显示了其免疫应答激活的层次性和复杂性。在病理条件下，如线粒体应激反应时，线粒体DNA释放到胞质与cGAS结合，激活下游STING信号通路并诱导IFN-I产生，这一过程在自身免疫疾病、肿瘤和衰老等多种疾病中都发挥着重要作用。
图2 cGAS–STING信号通路的调控机制及其在多种细胞过程中的作用
cGAS能够识别细胞质中的dsDNA，无论是来自病原体的外源性DNA还是细胞应激产生的内源性DNA。当cGAS与dsDNA结合时，会发生构象变化，从而激活其催化活性，将ATP和GTP转化为2′,3′-cGAMP（环状GMP-AMP）。2′,3′-cGAMP作为第二信使，能够结合并激活STING。STING的激活导致TANK结合激酶1（TBK1）和核因子κB（NF-κB）的激活，进而磷酸化干扰素调节因子3（IRF3）。磷酸化的IRF3二聚化并转移到细胞核中，诱导产生I型干扰素（IFN-I）和其他干扰素刺激基因（ISGs），从而激活免疫应答。
此外，cGAS–STING信号通路还参与调控多种细胞过程，包括自噬、代谢、衰老和炎症等。例如，STING诱导的自噬对清除细胞膜DNA或病原体至关重要，尤其是对那些缺乏干扰素机制的病原体而言。在代谢方面，cGAS–STING信号通路与脂质代谢和糖代谢的调控密切相关，其异常激活可能导致代谢性疾病。在衰老过程中，cGAS–STING信号通路的激活与细胞衰老和器官纤维化有关。在炎症反应中，cGAS–STING信号通路的过度激活可能导致慢性炎症和自身免疫疾病。
图3 cGAS–STING信号通路与天然免疫途径之间的相互作用
cGAS - STING信号通路能感知DNA病毒感染并触发强大的I型干扰素反应，从而限制病毒复制和传播，许多病毒会编码效应蛋白来抑制cGAS - STING活性。此外，该通路还介导抗细菌免疫，细菌DNA可触发cGAS活性，细菌源性的CDNs可直接触发STING，不过近期研究显示STING在抗真菌免疫中可能发挥负向作用。cGAS - STING信号通路与炎症体组分、其他PRRs等存在相互作用，如可诱导依赖NLRP3的细胞死亡程序，与IFI16相互协作参与DNA感应，激活经典NF - κB信号通路可增强STING介导的I型干扰素反应等。此外，cGAS - STING通路主要触发非典型自噬来介导胞质DNA和DNA病毒的清除，STING激活可诱导LC3B在单膜核周囊泡上的脂化，该过程涉及多个因子，但目前仍不清楚STING诱导的LC3B脂化如何具体促进非典型自噬和抗病毒活性。
图4 cGAS–STING信号通路与代谢途径的相互作用
图中详细描绘了脂质代谢、糖代谢和其他代谢途径与cGAS–STING信号通路的交叉点。例如，胆固醇代谢和STING介导的I型干扰素反应在巨噬细胞中是共调控的，降低胆固醇水平会通过STING依赖的方式激活I型干扰素反应。SCAP和SREBP2作为脂质代谢的核心调节因子，参与STING信号的调控。此外，PUFA过氧化和细胞内胆汁酸积累导致线粒体损伤，触发mtDNA泄漏到细胞质中，激活cGAS–STING途径。在糖代谢方面，葡萄糖及其代谢中间产物不仅是细胞的能量来源，还作为细胞内信号分子参与多种调节途径。NSUN2通过感应葡萄糖促进TREX2表达，TREX2降解细胞质中的dsDNA，限制cGAS–STING激活。三羧酸循环（TCA）的中间产物如琥珀酸和itaconate也参与调节线粒体形态和mtDNA释放。氧化应激、氨基酸代谢和核苷酸代谢也与cGAS–STING途径有关，影响线粒体功能和DNA感应。最后，STING还负向调节能量应激诱导的自噬，通过与STX17的相互作用影响自噬过程。这些相互作用不仅影响免疫反应，还涉及多种细胞过程，包括自噬、代谢、衰老和炎症等。
图5 cGAS–STING信号通路与衰老和炎症老化之间的关系
cGAS–STING信号通路在细胞衰老和与年龄相关的炎症中起着关键作用。细胞衰老是指细胞功能随时间的推移而逐渐下降，这一过程伴随着炎症反应，称为炎症老化。图中指出，激活cGAS–STING信号通路的DNA来源在衰老和炎症中是协调的，并通过多种机制与多种细胞过程相互作用。然而，关于cGAS–STING与炎症老化在衰老中的联系，仍有一些关键问题尚未解决，例如激活cGAS的DNA来源是什么，cGAS–STING激活是衰老的驱动因素还是结果。
图6 cGAS–STING信号通路在肿瘤免疫中的复杂作用
在肿瘤细胞中，由于ARID1A缺失或cBAF抑制，导致单链DNA和DNA-RNA杂交体的积累，这些DNA可以激活cGAS–STING途径，促进IFN-I的产生，从而增强免疫细胞的成熟和增殖，特别是CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞。线粒体DNA的释放也可以激活cGAS–STING途径，促进IFN-I的产生，增强抗肿瘤免疫。IL-2和STING激动剂的联合治疗可以平衡CD8+ T细胞和NK细胞的反应，抑制MHC I类分子表达充分和不足的肿瘤。在肿瘤细胞中，MRE11–RAD50–NBN复合体可以从核小体中释放cGAS，使其能够被dsDNA激活，促进ZBP1–RIPK3–MLKL介导的坏死，抑制肿瘤进展。cGAS通过作为DNA复制叉的减速器，控制复制动态，抑制复制相关的DNA损伤，从而抑制癌细胞的基因组不稳定性。BH3模拟物药物通过激活cGAS–STING途径，诱导p53独立的肿瘤细胞凋亡，具有抗肿瘤潜力。STING可以作为检查点，防止休眠癌细胞的转移。在肺腺癌中，SOX2+前体细胞从静止状态转变为增殖状态时，STING活性增加，限制肿瘤转移。
另一方面，肿瘤细胞中的DNA修复途径和高表达的TREX1可以减少细胞质中的DNA水平，限制cGAS–STING途径的激活。N-MYC减少STING的寡聚化，USP35去泛素化STING，限制STING信号。一些肿瘤中的突变p53通过与TBK1相互作用，防止cGAS–STING激活。核cGAS抑制同源重组介导的DNA修复，增加基因组不稳定性，促进肿瘤进展。线粒体定位的cGAS促进DRP1的寡聚化，促进DRP1介导的线粒体分裂，抑制肿瘤细胞的过度ROS产生和铁死亡，从而促进肿瘤进展。cGAMP驱动调节性B细胞表达IL-35，抑制NK细胞的增殖，减弱NK细胞介导的抗肿瘤反应。在Sting-S365A突变小鼠中，STING的IFN-I独立活性可以诱导STING介导的T细胞死亡，逃避肿瘤的免疫控制。染色体不稳定性通过cGAS–STING和非典型NF-κB信号通路触发IL-6的产生，抑制STAT1信号，激活STAT3信号，抑制凋亡，促进肿瘤生存。染色体不稳定性诱导的cGAS–STING途径的慢性激活促进下游信号的重塑，表现为对STING下游的IFN-I反应的选择性降低，以及癌细胞衍生的内质网应激反应增加，创造支持转移的肿瘤微环境。
【全文总结】
文章通过综合结构生物学、细胞生物学和信号转导研究，全面揭示了cGAS–STING信号通路的分子机制及其在多种细胞过程中的作用。这些发现不仅深化了我们对先天免疫系统的理解，还为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础。
