人的一生中，大约有三分之一的时间在睡眠中度过，这充分彰显了睡眠对于个体健康不可或缺的重要性。然而，随着社会日新月异的飞速发展和生活节奏的日益加快，许多被誉为“拼命三郎”的人们，不得不忍痛割舍宝贵的睡眠时间，全身心投入到紧张而繁忙的996乃至更为极致的007工作模式之中。除去繁重工作挤压睡眠时间，“报复性熬夜”也是普遍存在的问题。白天被琐事缠身，只有夜晚躺在床上，人们才感觉时间真正归自己支配，于是开始无节制地熬夜。等终于放下手机，才发现睡眠时间所剩无几，可清晨又得急忙奔赴工作。参考《中国睡眠研究报告2023》最新数据，2022年国人入睡时间集中在23点至次日1点，较2021年整体推迟1小时。一项聚焦中国职场青年的报告显示，超五成职场青年每日入睡时间超过12点，13%甚至熬到凌晨2点后才睡 。确实，正如俗语所说“夜晚不眠，白日颓靡”，这种颓靡状态不仅影响精神状态，更渗透到身体的每个角落。早在2007年，国际癌症研究机构（IARC）就已将熬夜（包括扰乱昼夜节律的轮班工作）列为2A类致癌物质。不仅如此，熬夜还会导致主要心血管不良事件的风险激增92%，加剧海马体内神经元的抑制活动，影响记忆的巩固过程，甚至与更高的死亡风险紧密相关。近日，北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院的团队研究发现，睡眠不足导致的免疫崩溃并非夸大其词，它可能引发严重的病理生理后果，甚至增加死亡风险。经过连续4天的熬夜，生物体展现出显著的炎症反应，并导致约80%的死亡率。这一现象的根本原因在于，睡眠剥夺会提升大脑中前列腺素D2（PGD2）的含量，而增多的PGD2穿过血脑屏障后，会促进循环中性粒细胞的聚集，并引发细胞因子风暴综合征，从而对外周免疫系统造成严重的病理影响。DOI:10.1016/j.cell.2023.10.025“长时间睡眠剥夺会导致生物体提前死亡”这一现象并非新知，它已在果蝇、小鼠、大鼠和狗等多种动物模型中得以验证。此外，先前在Cell期刊上发表的哈佛医学院团队的研究也揭示，导致“熬夜至死”的关键因素并非大脑，而是肠道（更多详情参见：熬夜致死，原因竟不在大脑？Cell重磅：多重实验证实，睡眠不足致死的“罪魁祸首”在肠道！）。睡眠与健康之间的联系错综复杂，尽管我们知道睡眠和免疫力息息相关，睡眠不足会影响健康，但睡眠调节免疫力的具体过程，以及睡眠不足危害健康的深层原因，至今还没有完全研究清楚。而且，在实验里调控动物睡眠模式困难重重，比如想完全剥夺小鼠睡眠，目前还缺乏标准化、严谨的实验方法，亟待开发。因此，研究者首先开发了一种改进型小鼠睡眠剥夺系统，并将其命名为“Curling prevention by water（CPW）”方法。简而言之，CPW范式是指：将小鼠置于一个含有约8毫米深水的笼子中，水位刚好达到其脚踝处。当小鼠展现出“身体蜷曲”的嗜睡姿态时，其鼻子会触碰到水面而迅速被唤醒。为验证CPW的有效性，研究者运用EEG/EMG技术对小鼠的睡眠/觉醒状态进行了深入分析。研究结果表明，处于CPW环境下的小鼠确实经历了极度的睡眠剥夺——它们每天保持清醒的时间竟长达1400分钟，占据了全天96%的时间。与对照组相比，这些小鼠的非快速眼动睡眠（NREMS）时间减少了95%，即每天减少了约545分钟；同时，它们的快速眼动睡眠（REMS）时间也减少了83%，即每天减少了54分钟。CPW系统的显著优势在于，它能够同时大幅度减少小鼠的快速眼动睡眠（REMS）和非快速眼动睡眠（NREMS），且这种效果能持续较长时间（超过4天）。经过严格排除混杂因素及与多种方法对比后，已证实CPW系统能有效模拟“熬夜”状态，同时避免引发过度的应激反应或破坏代谢平衡。CPW范式的过程在仅仅4天内，有80%的“熬夜”成年小鼠死亡，死亡时间发生在睡眠剥夺开始后的72至96小时之间。在临终前，这些小鼠展现出平衡能力丧失，以及对轻微触碰刺激的反应极其微弱或完全无反应。对死亡小鼠的详尽病理分析显示，“熬夜”导致的损害是全身性且多系统的：肝脏方面，7/8的组织区域出现坏死，并伴有炎症细胞的大量浸润；脾脏中，1/2的髓质区域界限模糊；肺部损伤显著，3/8的区域呈现急性病理改变；肠道受损严重，1/4的结构遭到破坏；肾脏亦受影响，1/8的区域出现病变。这些发现凸显了“熬夜”对小鼠多器官系统的广泛且深刻影响。即便在存活的小鼠中，“熬夜”效应亦导致了明显的生化参数异常。具体而言，与对照组相较，经CPW暴露的小鼠血清样本中，丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）及尿素氮（Urea）的浓度均呈现出显著上升的趋势，这些变化反映了肝脏及肾功能可能存在的损害。睡眠剥夺情况下多器官受到损伤为了精确界定长期睡眠剥夺所诱发的多器官功能障碍（MODS）早期特征，研究者对“熬夜”48小时的小鼠实施了全面的病理检测。与既往研究结果一致，研究者发现睡眠剥夺小鼠体内存在活性氧（ROS）的累积现象。如先前所述，ROS作为关键的信号分子及炎症标志物，可能在睡眠不足导致的死亡过程中起到触发作用。然而，令人意外的是，当研究者采用抗氧化剂以中和ROS时，并未能阻止睡眠剥夺所诱导的多器官功能障碍（MODS）的发生。即便如此处理，暴露于CPW范式的小鼠仍然会走向死亡。显然，长期熬夜导致的死亡并非仅通过“单一途径积累ROS”来实现，必定存在其他机制或通路。例如，它可能通过激发全身炎症反应，进而引发多器官功能障碍（MODS），并最终导致死亡。进一步观察显示，长时间睡眠剥夺的小鼠出现了器官损伤并伴有炎症细胞浸润。鉴于人体中观察到的现象，即过度释放的促炎细胞因子所引发的细胞因子风暴通常会导致器官损伤、疾病乃至死亡，研究者推测：小鼠体内是否也经历了类似的细胞因子风暴，进而导致了其死亡呢？随着“熬夜”时长的增加，小鼠体内多数促炎调控因子水平上升，其中IL-6和IL-17A的上调尤为突出。鉴于两者在人类中均能触发细胞因子风暴，且IL-6更是被视为该过程的始动因素，这一发现进一步证实了小鼠体内可能经历了类似的致命性炎症反应。此外，关键促炎趋化因子C-X-C基序配体CXCL1与CXCL2的表达水平显著上升，它们在促进中性粒细胞的招募与渗出过程中发挥着举足轻重的作用，从而加深了我们对长期熬夜引发机体炎症反应机制的理解。综上所述，长期睡眠剥夺会触发促炎细胞因子的增多，且剥夺时间越长，细胞因子释放量越大。这股细胞因子风暴在小鼠体内肆虐，严重损害多个器官与系统，最终诱发疾病并导致死亡。睡眠剥夺导致血液中促炎细胞因子的积累细胞因子风暴究竟是如何形成的？深入分析显示，睡眠剥夺促使大脑中的前列腺素D2（PGD2）不断累积。在ATP结合盒转运蛋白C4（ABCC4）的介导作用下，PGD2得以穿越血脑屏障进入血液循环。这一过程导致循环系统中促炎细胞因子过度生成，最终演变为细胞因子风暴样综合征，并引发多器官功能障碍（MODS）。此时，若能有效阻断PGD2/PGD2受体1（DP1）轴，可显著减轻由睡眠剥夺所触发的全身炎症反应。睡眠剥夺诱发细胞因子风暴炎症反应的机制综上所述，与先前实验中提出的肠道ROS致死机制不同，清华大学张二荃研究团队揭示了“睡眠剥夺引发免疫崩溃乃至死亡”的新机制。在成功构建睡眠剥夺系统CPW后，研究者观察到长期睡眠剥夺会导致大脑内PGD2持续积累，PGD2穿透血脑屏障进入血液循环，进而引发促炎细胞因子过量产生，这一系列过程最终导致多器官损伤及死亡。可见，“睡眠不足，免疫崩溃”并非无稽之谈，而是有着科学依据的。睡眠对我们的健康至关重要，它是身体修复与调整的关键时段。既然如此，何不从今天就立下“早睡”的目标，开启健康生活的新征程呢？参考资料：Sang D, Lin K, Yang Y, Ran G, Li B, Chen C, Li Q, Ma Y, Lu L, Cui XY, Liu Z, Lv SQ, Luo M, Liu Q, Li Y, Zhang EE. Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals. Cell. 2023 Dec 7;186(25):5500-5516.e21. doi: 10.1016/j.cell.2023.10.025. Epub 2023 Nov 27. PMID: 38016470. 主编微信（商务合作，重要事宜）注：添加微信请备注昵称+单位+研究 生命科学综合交流QQ群:681341860微信学科群：病毒学群，神经科学群、临床医学、肿瘤学科群、硕博交流群和医药投资交流群（微信群审核要求较高，请各位添加赵编后主动备注单位研究方向）
