Nat Immunol | 疫苗抗体反应持久性的机制

学术 2025-01-21 12:49 北京

在疫苗学中，如何诱导持久的保护性免疫是一个主要挑战。通常认为，对感染的保护主要通过抗体实现，这些抗体能防止宿主细胞被感染。一些减毒活疫苗（如天花疫苗和黄热病疫苗）能诱导持久的抗体反应，这种反应可以持续终生；然而，在其他类型的疫苗中，包括季节性流感的灭活亚单位疫苗、百日咳疫苗、伤寒沙门菌疫苗、脑膜炎奈瑟菌疫苗，以及RTS,S疟疾疫苗和一些针对HIV的候选疫苗中，抗体反应的减弱现象已经被广泛记录。为什么有些疫苗能提供终生保护，而另一些疫苗只能保护几个月，这仍然是免疫学中的一大未解之谜。

佐剂是疫苗中的一种成分，它能增强免疫反应的强度和持久性。在过去的70多年里，不溶性铝盐（alum）是唯一被批准的佐剂。然而，在过去的三十年中，被批准用于疫苗的佐剂数量显著增长。这些佐剂包括用于流感疫苗的油包水乳剂类佐剂（如MF59和AS03）、含有TLR4激动剂3-O-脱酰基-4'-单磷酰脂质A（MPL）的佐剂（如AS01和AS04，广泛用于呼吸道合胞病毒、带状疱疹和人乳头瘤病毒疫苗），TLR9激动剂CpG寡核苷酸（CpG 1018，用于乙肝疫苗HepB-CpG），以及最近应用于重组COVID疫苗和R21疟疾疫苗的皂苷基佐剂Matrix M。尽管佐剂技术取得了如此大的发展，但多数佐剂的分子机制仍然了解甚少。

2025年1月2日，斯坦福大学的Bali Pulendran 团队在Nature Immunology上发表题为System vaccinology analysis of predictors and mechanisms of antibody response durability to multiple vaccines in humans的文章。该研究通过系统疫苗学分析揭示了血小板和巨核细胞在增强疫苗抗体反应耐久性中的关键作用，并开发了一种基于转录特征的模型，可跨多种疫苗预测抗体反应的持久性。

作者将50名健康志愿者（年龄21-45岁）随机分为两组，分别接种两剂次H5N1疫苗（间隔21天），其中34人接种了含AS03佐剂的疫苗，16人接种了不含佐剂的疫苗。通过采集外周血单个核细胞（PBMCs）样本，分析接种前后不同时间点的基因表达、免疫细胞激活、抗体水平和中和能力。结果显示含AS03佐剂的疫苗诱导了更强的早期转录响应、更高水平的中和抗体以及更快的T细胞和B细胞活化。不含佐剂组的免疫反应显著弱于含佐剂组，需要第二次接种才能达到较低水平的免疫激活。

作者接下来通过转录组学和基因集富集分析，探索与抗体反应耐久性相关的分子特征。使用机器学习方法，在多种疫苗的临床试验数据中训练模型，预测抗体耐久性。验证模型的泛化能力，包括其他疫苗（如COVID-19 mRNA疫苗、疟疾疫苗等）中的应用。作者发现一种血小板活化和细胞粘附相关的基因模块（例如M196模块），可用于预测抗体反应的耐久性。这种血小板相关的分子特征是一种跨疫苗的通用耐久性预测标志。

在小鼠模型中，通过注射TPO（血小板生成素）来激活骨髓中的巨核细胞。在体外实验中，共培养骨髓巨核细胞和分离自人类或小鼠的骨髓浆细胞，评估巨核细胞对浆细胞存活和抗体生成的支持作用。通过抗APRIL和抗IL-6中和抗体以及Transwell实验验证巨核细胞与浆细胞之间的相互作用是否依赖直接接触和分泌因子。分析发现巨核细胞通过分泌APRIL和IL-6显著增强了浆细胞的存活和抗体生成能力。激活巨核细胞的TPO注射在疫苗接种后可显著提高抗体的持久性和效价。

作者又使用CITE-seq技术分析来自H5N1疫苗受试者（抗体反应持久组和减弱组）的单细胞转录组和蛋白组数据。对持久反应组与减弱反应组的单细胞基因表达进行比较，识别关键差异基因和模块。结果发现抗体耐久性的转录特征主要来源于血小板基因表达，尤其是与细胞粘附和活化相关的基因。持久反应组的浆细胞表现出更高的代谢活性和线粒体功能，例如增强的氧化磷酸化，这与抗体生成密切相关。

最后作者在恒河猴模型中测试血小板相关的预测基因特征。比较疫苗接种后抗体持久性的变化，验证预测模型的适用性。结果发现血小板相关基因特征在恒河猴模型中再次被验证为抗体耐久性的可靠预测指标。不同实验体系中的结果一致性进一步支持了血小板和巨核细胞在疫苗耐久性中的核心作用。

这些实验揭示了血小板和巨核细胞在抗体耐久性中的核心作用，并通过多组学和机器学习模型，开发了跨疫苗预测抗体耐久性的分子特征。这为设计更有效和持久的疫苗提供了新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-024-02036-z

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