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攻击性是一种本能的社会行为，对于防卫领地、争夺资源和繁殖后代至关重要。研究表明，攻击行为的神经机制涉及下丘脑、延伸杏仁核和导水管周围灰质等皮层下核心回路。此外，多巴胺在调控攻击行为中的复杂作用也备受关注。药理学研究发现，多巴胺受体拮抗剂常被用于抑制人类的攻击行为，但其镇静作用引发了对其特异性的质疑；而增加多巴胺水平的兴奋剂可在特定条件下增强或抑制攻击行为。遗传学研究表明，多巴胺代谢相关基因的突变常与攻击性增加密切相关。然而，多巴胺在攻击行为调控中的具体神经机制仍不清晰。
近期，美国纽约大学朗格医学中心的林大宇实验室发现，腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元通过投射至背外侧隔区（dLS）调控攻击行为，并可能与攻击回路中的其他关键区域协同作用。此外，VTA多巴胺对攻击行为的调控作用似乎与个体的攻击经验密切相关。该论文研究成果以Experience-dependent dopamine modulation of male aggression为题，于2025年1月22日发表在Nature上。纽约大学朗格医学院戴兵为论文第一作者，戴兵和林大宇教授为共同通讯作者。VTA多巴胺能神经元在小鼠攻击行为中的经验依赖性调控作用通过化学遗传学方法抑制或激活DAT-Cre小鼠的VTA多巴胺能神经元（VTADAT），发现这些神经元在新手攻击者中能够显著影响攻击行为，但对专家攻击者无效。在新手中，抑制VTADAT神经元降低攻击持续时间、延迟攻击，而激活这些神经元则增强攻击行为。而在专家攻击者中，VTADAT神经元的调控作用消失，即便其活性发生变化，攻击行为并未显著改变。此外，通过删除VTA的多巴胺合成关键酶酪氨酸羟化酶（TH），研究表明多巴胺对新手攻击者的攻击行为产生决定性影响，但在攻击行为稳定的专家中作用较小。结果揭示了VTA多巴胺在攻击行为启动和维持中的动态作用（图1）。图1：VTADAT细胞调节天真小鼠和新手攻击者的攻击行为，但不调节专家攻击者的攻击行为。通过注射6-羟多巴胺(6-OHDA)消除dLS或NAcs多巴胺终端发现，抑制dLS多巴胺输入的幼稚小鼠无法稳定表现攻击，而专家攻击者不受影响。此外，光遗传记录表明，dLS多巴胺释放在攻击初期显著增加，但随着攻击经验增加逐渐下降。通过慢性光遗传刺激VTA–dLS多巴胺投射，可增强幼稚小鼠的攻击行为，而对NAcs的刺激则无此效果。这表明dLS多巴胺在攻击行为的启动中起关键作用，但其对已稳定的攻击行为并非必需（图2）。图2：VTADAT通过投射到dLS调节新手攻击者的攻击行为。多巴胺作用于dLS时，大多数细胞发生超极化反应，且这一效应主要由D2受体介导。通过光遗传学刺激VTA–dLS投射，研究发现多巴胺减少了dLS细胞的抑制性突触传递（如sIPSC和mIPSC频率），这表明多巴胺减少了局部抑制。进一步实验表明，D2受体激动剂减少了邻近dLS细胞间的抑制性传递，并增强了兴奋性信息的传递。多巴胺的作用可能通过减少局部抑制使得来自海马的兴奋性输入更容易传递至dLS（图3）。图3：多巴胺调节新手和专家攻击者dLS细胞的突触和细胞活动。研究发现，在没有多巴胺作用时，海马刺激（1 Hz）能够引发dLS细胞的单次动作电位，但在更高频率（5 Hz和10 Hz）下，dLS细胞无法跟随海马输入。通过光遗传学激活VTA–dLS多巴胺投射后，dLS细胞能够有效响应5 Hz和10 Hz的海马输入，并生成多个动作电位，表明多巴胺通过减少dLS的局部抑制增强了海马信息的传播。这表明，多巴胺在调节海马-纹状体通路中的信息流动中起到重要作用（图4）。图4：多巴胺和战斗经验增强dLS对海马输入的尖峰响应精度。本研究揭示了VTA多巴胺神经元在调节攻击行为中的经验依赖性和性别差异性作用。初始阶段，VTA到dLS的多巴胺投射通过减弱局部抑制，增强dLS细胞对海马输入的响应，从而促进攻击的启动。随着经验的积累，专家攻击者的dLS细胞对多巴胺的反应减弱，这可能与dLS细胞间抑制性连接的削弱有关，使得海马输入能够不依赖多巴胺而可靠地招募dLS回路。该研究强调了早期干预多巴胺受体的潜力，以及针对不同性别的攻击行为管理策略的重要性。林大宇，纽约大学格罗斯曼医学院精神病学系和神经科学与生理学系教授。她的研究专注于揭示社会行为（如交配、打斗、防御、捕食和育儿）背后的神经回路，主要采用小鼠这一基因可操作的模型系统。林教授的实验室致力于研究感官信息如何被传递、整合、提取并最终驱动行为，同时探索社会经验如何改变这些神经回路，进而影响行为输出。通过基因工程、功能操作、体内外记录等多种技术手段，林教授的研究深入探讨了这些神经回路的细节，旨在揭示复杂社会行为的神经基础。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08459-w
来源：BioMed科技
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