在首次描述亨廷顿氏病150多年后，在确定HTT致病基因32年后，科学家们终于取得了重大突破。新的证据表明，与该疾病相关的变异并非直接导致毒性，而是其在特定细胞中超过设定阈值的动态扩展才会引发破坏。这一发现于近日发表在《Cell》杂志上。亨廷顿氏病会杀死一群被称为纹状体投射神经元的细胞，这些细胞位于纹状体中，纹状体是大脑深处负责运动、许多认知功能和动机的结构。当这些细胞大量死亡时，患者会出现手臂、腿和面部的不自主运动，许多患者还会出现认知问题。这些症状通常始于中年，然后在10到20年的时间里发展为更严重的认知问题、移动或吞咽困难。1993年，研究人员发现这种疾病是由HTT基因中CAG的扩展引起的。大多数人遗传了15到35个连续CAG的基因版本，从来没有患上亨廷顿舞蹈症，但那些遗传了40个或更多连续CAG的基因版本的人几乎总是在以后的生活中患上这种疾病。重复的时间越长，一个人第一次出现症状时往往越年轻。重复CAG的束也被证明随着时间的推移而扩大，导致不同组织中的长度不同。然而，潜在的生物学问题一直挥之不去：HTT突变是如何产生毒性的？为什么HTT蛋白——几乎存在于身体的每个细胞中——只杀死一些脑细胞而不杀死其他的呢？为什么那些生来就携带这种突变并终生表达这种蛋白质的患者，在表面上健康了几十年之后，到了中年才出现症状？为了回答这些问题，麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、哈佛医学院和麦克莱恩医院的科学家们联合开展研究。他们采用了哈佛医学院生物医学科学和遗传学教授、联合首席研究员Steven McCarroll实验室十年前开发的一项技术，称为液滴单细胞RNA测序（Drop-seq），该技术允许研究人员分析数千个单细胞中的基因表达。通过这种技术，研究人员不仅可以确定基因表达和单细胞的身份，还可以确定每个细胞内DNA重复序列的长度。McCarroll和他的同事通过分析亨廷顿舞蹈症患者死后组织的基因表达发现，纹状体投射神经元有150多个重复，转录组严重失调。但是纹状体中的其他细胞类型，包括少突胶质细胞和中间神经元，没有那么多的重复，也没有经历类似的转录组变化。“我们没有想到突变是动态的东西，只有在生命的后期才会变得有毒，”Steven McCarroll说。与亨廷顿氏病相关的HTT变异都有DNA三联体CAG的额外重复。一般人携带大约15到30个这样的重复序列，而患有这种疾病的人往往有40个或更多。随着时间的推移，与疾病相关的扩张会变得更大，导致亨廷顿氏蛋白的细长版本，这种蛋白质被认为会导致神经元功能障碍和退化。但根据这项新研究，在CAG拷贝超过150份之前，这种扩增似乎不会影响细胞的生物学特性。这些重复在数年的时间里悄悄地积累起来，不同的细胞以不同的速度积累。“这是自全基因组关联研究以来最重要的研究之一，”伦敦大学学院（University College London）的分子神经科学教授Gillian Bates（她没有参与这项新研究）说。“该研究表明，这种疾病是由CAG重复序列的扩增引起的。这是整个途径的下一步。”这项研究还提出了一种不同的治疗策略：停止或减缓HTT基因中CAG-repeat的扩增可能会延缓更多细胞的毒性，延缓甚至预防疾病的发生。“这些实验改变了我们对亨廷顿舞蹈症如何发展的看法，”遗传学家、神经科学家、该研究的资深作者之一Steve McCarroll说。“这是一种非常不同的思考突变如何导致疾病的方式，我们认为它将应用于亨廷顿氏病以外的DNA重复疾病。”“我们工作的重点——我们都在做的——是减轻由疾病引起的痛苦，”共同资深作者Gillian Bates说，她是哈佛医学院和麦克莱恩医院的精神病学副教授，也是麻省总医院布里格姆医疗保健系统的成员。“这项研究及其所做的工作可能会产生影响，并在短期内对减轻痛苦产生重大影响。”参考文献：Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease
来源：生物通
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