研究简介
2024年，北京航空航天大学生物与医学工程学院樊瑜波组在《Biomaterials》杂志发表了题为“Stiff extracellular matrix drives the differentiation of mesenchymal stem cells toward osteogenesis by the multiscale 3D genome reorganization”的论文。探讨硬质细胞外基质（ECM）如何通过多尺度三维基因组重组驱动间充质干细胞（MSCs）向成骨细胞分化。
图文赏析
硬质ECM对三维基因组结构的影响：研究者们首先观察到硬质ECM能够促进MSCs中长距离染色质相互作用的增加，而减少A区域的数目，这表明硬质ECM对染色质结构的重组有显著影响。通过高通量染色体构象捕获（Hi-C）技术，研究者们构建了不同ECM硬度下MSCs的三维染色质结构图谱，揭示了硬质ECM对染色质结构的显著影响。
染色质区室转换对基因表达的调控：研究发现，硬质ECM培养的MSCs中，从B区室到A区室的转换涉及编码细胞骨架组织富集蛋白的基因。这种区室转换可能通过改变染色质的开放性和转录活性来调控基因表达，从而影响MSCs的分化方向。
TADs（拓扑关联域）的重构与成骨相关基因的表达：研究中还观察到硬质ECM倾向于合并软ECM上的TADs，这些合并的TADs包含了在成骨过程中上调的基因，如SP1、ETS1和DCHS1。这些基因的表达上调与碱性磷酸酶染色的增加一致，表明硬质ECM通过TADs的重构促进了成骨相关基因的表达。
SP1和ETS1在成骨分化中的关键作用：通过敲低实验，研究者们发现SP1或ETS1的表达下调会导致硬质ECM培养的MSCs中成骨标记基因的表达下调。这表明SP1和ETS1在硬质ECM诱导的成骨分化中起着至关重要的作用。
硬质ECM对细胞核形态和染色质结构的影响：研究还发现硬质ECM增加了细胞核的扁平度和异染色质的沉积，这与细胞核在硬质ECM上的压缩和异染色质的增加相一致。这种核形态的变化可能通过改变染色质的三维结构来影响基因表达。
硬质ECM对细胞骨架和核膜的机械传导：研究者们提出，细胞骨架和核膜的物理联系可能在硬质ECM诱导的基因表达调控中起到关键作用。硬质ECM可能通过影响细胞骨架的张力和核膜的机械传导来调控染色质的空间组织，从而决定细胞类型特异性基因的表达。
硬质ECM对干细胞命运决定的影响：研究结果强调了硬质ECM在干细胞命运决定中的作用，特别是在成骨分化过程中。通过三维基因组结构的重构，硬质ECM提供了一种新的机制来理解和调控干细胞的分化。
对未来生物材料设计和再生医学的启示：本研究的发现为设计具有特定机械性质的生物材料提供了新的视角，这些材料可以更好地模拟体内环境，促进干细胞的特定分化。这对于再生医学和组织工程领域具有重要的应用前景。
总结来说，本研究通过多尺度三维基因组分析，揭示了硬质ECM如何通过改变染色质结构和基因表达来驱动MSCs向成骨细胞分化。这些发现不仅增进了我们对干细胞分化机制的理解，也为开发新的生物材料和治疗策略提供了重要的科学依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122715
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