传统的组织工程方法通常缺乏血管系统，因此只能依赖扩散来输送氧气、营养物质、废物产品和生长因子等对细胞命运有控制作用的分子。然而，这种依赖扩散的方式在营养和氧气穿透组织时存在固有的局限性，这限制了工程化组织的大小，如果它们要维持活力的话。在体内，天然组织通过含有高密度毛细血管网络来克服这一限制，这些网络能够均匀地向细胞输送分子。因此，将高密度毛细血管网络工程化到工程化组织中，是实现临床尺寸组织工程的关键一步。
研究简介
本研究的核心成果是开发了一种创新的光退火活体微组织（PALM）技术，该技术能够以体积无关的方式在活体组织中创建高密度的毛细血管网络。通过特定的空气微流体学方法，研究者们能够以超高通量生产由细胞负载的微凝胶组成的活体微组织，并且这些微组织可以通过光退火技术被退火成一个单体活体物质。退火后的微组织在结果活体物质内部自然形成了一个开放且相互连接的孔隙网络。有趣的是，使用软微凝胶使得微凝胶发生变形，这导致了毛细血管尺寸孔隙的均匀形成。
研究中使用了软微凝胶，这使得微凝胶在退火过程中发生变形，从而形成了毛细血管尺寸的孔隙。这些孔隙的尺寸对于实现组织内部的均匀分子分布至关重要。通过控制微凝胶的尺寸，研究者们能够调控孔隙网络的架构，从而实现了对毛细血管密度的精确控制。这一发现为工程化组织的设计提供了新的可能性，使得研究者可以根据需要设计出具有特定毛细血管密度的组织构造。
研究还发现，通过PALM技术创建的毛细血管网络在功能上与天然的微毛细血管网络相似。通过模拟血流，研究者们展示了工程化毛细血管网络内部的流体剪切应力分布与小鼠微血管网络中的力量分布相似。这意味着，当这些工程化毛细血管网络被血管化时，内皮细胞可以承受生理相关的剪切应力水平，从而促进了血管网络的形成和维持。
此外，研究还展示了PALM技术在创建具有高密度血管化毛细血管网络的活体组织方面的潜力。通过将肝细胞封装在微凝胶中，研究者们展示了如何通过调整细胞浓度来精确控制工程化微组织中的细胞数量。这些细胞负载的微凝胶通过光退火被退火成一个单体活体组织，同时保持了细胞的活力和结构完整性。
研究者们进一步证明了PALM生成的构造中的毛细血管网络是完全功能的，通过在微流体装置中循环红细胞，证实了高浓度的红细胞能够通过毛细血管孔隙网络。此外，通过荧光共聚焦显微镜分析，研究者们展示了红细胞在通过工程化毛细血管网络时的挤压行为，这是天然毛细血管网络的另一个自然特征。
最后，研究还展示了PALM技术如何通过其毛细血管网络实现在整个工程化组织中快速且均匀地输送营养物质和氧气，从而克服了传统工程化组织中因扩散限制而导致的尺寸限制问题。通过在微流体装置中进行的实验，研究者们证明了PALM生成的构造能够实现小分子（如营养物质和氧气）在工程化循环系统和每个活体微组织中的所有细胞之间的快速交换，这一过程与构造的大小无关。
总的来说，这项研究通过开发PALM技术，为组织工程领域提供了一种新的解决方案，使得创建具有高密度血管网络的大型活体组织成为可能。这项技术不仅能够促进组织工程的发展，还有望在再生医学、药物筛选和实验室培养肉等领域得到广泛应用。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202308949
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