随着全球人口老龄化，与年龄相关的疾病的发病率不断上升，追求健康老龄化成为预防医学的核心目标。老化过程中涉及细胞衰老和炎症，免疫系统在管理这些方面发挥着关键作用。及时清除衰老细胞对于维持组织和个体稳态至关重要。然而，随着年龄的增长，免疫系统功能逐渐失调，导致衰老细胞积累，并伴随着衰老相关分泌表型（SASPs）的释放，这反过来抑制了免疫力，并增加了对与年龄相关的疾病（AADs）的易感性。因此，针对免疫衰老和衰老细胞的治疗策略成为保持和延长健康老龄化的关键。自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，在快速识别和清除异常细胞如肿瘤和病毒感染细胞方面发挥着关键作用。因此，保持NK细胞功能对于避免AADs和促进健康老龄化至关重要。近期，采用NK细胞疗法的研究显示出在恢复免疫衰老、清除衰老细胞和减轻SASPs方面的希望，为长寿治疗提供了新的概念验证，并有望成为长寿治疗领域的一场革命。
研究简介
采用性NK细胞治疗在促进健康老龄化和长寿方面的潜力。细胞衰老和与年龄相关的疾病之间的联系，强调了衰老细胞（SNCs）在发展和组织修复中的关键作用，以及它们在防止异常细胞增殖和抑制肿瘤生长中的重要性。然而，随着年龄的增长，SNCs的积累以及SASPs的释放会破坏组织功能，对邻近细胞产生影响，并成为AADs的关键因素，最终缩短健康寿命。不同的SNCs群体推动了特定的AADs，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨关节炎。在动物模型中，已被证明能够消除SNCs并减轻SASPs的衰老药物显示出在延迟或缓解与年龄相关的病理状况和延长寿命方面的希望。然而，将衰老药物转化为人类使用面临着由于SNCs的异质性和潜在毒性风险的挑战。因此，探索安全地消除人类SNCs的替代方法至关重要。
NK细胞在识别和清除异常细胞，包括SNCs方面的关键作用。NK细胞通过分泌细胞因子和趋化因子，与其他先天和适应性免疫成分协同工作，监视和消除癌细胞。尽管NK细胞是否对SNCs有同样的作用尚待确定，但来自健康老年人的证据，特别是那些展现出身体适应性、日常活动独立性或足够认知功能的个体，NK细胞的数量和功能得到了很好的保持。相反，老年人中NK细胞活性的降低与动脉粥样硬化等疾病相关，并增加了死亡风险。因此，保持衰老过程中NK细胞的功能对于健康老龄化和长寿至关重要。
NK细胞免疫衰老及其对AADs的影响。免疫衰老是随着年龄增长而出现的免疫状态逐渐失调的过程，它影响先天和适应性免疫，涉及免疫细胞数量、表型和功能的变化，并超出了清除SNCs的缺陷，为衰老的另一个标志——炎症做出了贡献。这种衰退导致SNCs逃避免疫检测，导致它们的持续积累和SASPs的释放。这种累积的免疫衰老显著促进了老年人慢性疾病的发生，统称为AADs，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨关节炎。衰老过程中人类NK细胞的特定变化包括CD56bright/CD56dim亚群比例的逐渐降低、表型变化（例如，激活受体如NKp30的表达降低）、CD56dim CD57+ NK细胞的扩张以及对靶细胞的细胞因子分泌和细胞毒性的降低。尽管在肿瘤细胞的背景下已经很好地记录了与年龄相关的NK细胞功能受损，但它们在消除SNCs方面的效力需要进一步阐明。
人类NK细胞的免疫衰老是AADs的一个重要因素，因为它们在监视SNCs中的关键作用，SNCs的积累是SASPs随着衰老而增加的主要驱动力。NK细胞作为先天免疫响应者，通过颗粒胞吐直接消除SNCs，死亡受体途径的作用有限。此外，NK细胞与巨噬细胞和细胞毒性T细胞等其他免疫细胞协作，形成一个相互连接的网络，全面监视SNCs。受损的免疫监视加速了SNCs和SASPs的积累。鉴于此，开发干预策略以恢复或恢复免疫力，包括NK细胞功能，对于预防和治疗AADs具有希望。这种方法设想了人们在没有疾病负担的情况下衰老。
采用性NK细胞治疗作为一种尖端方法在衰老和与年龄相关的疾病中的潜力。采用性NK细胞治疗涉及将体外激活的NK细胞直接引入患者体内。鉴于它们广泛的细胞毒性和与先天免疫和适应性免疫的协作互动，NK细胞成为衰老治疗的有希望的候选者。自体NK细胞治疗涉及体外扩增患者自身的NK细胞，提供了实际优势，包括易于获取和避免与HLA不匹配相关的挑战。这种方法已经在癌症患者中进行了安全性和耐受性评估。研究小组开创了一种无饲养细胞的方法，用于大量扩增NK细胞，与静息NK细胞相比，扩增的NK细胞表达激活受体更高，细胞毒性增加，细胞因子产生增加，用于临床研究。值得注意的是，这些扩增的NK细胞在体外对衰老成纤维细胞的细胞毒性优于正常NK细胞。最近的人类研究强调了采用自体NK细胞治疗在消除外周血液中的SNCs方面的有效性，如p16和β-半乳糖苷酶标记物，长达90天。这导致特定T细胞亚群的减少，以及在人类和小鼠中都减少了明确定义的炎症细胞因子。这表明免疫得到了恢复，炎症负担减少，老年小鼠的各种组织中衰老减少，包括肝脏、肾脏、肺、脂肪和眼睛。此外，记录的案例显示，两次NK细胞输注可以缓解人类免疫衰老超过一年。重要的是，SNCs可以激活NK细胞，这通过CD69和穿孔素的表达水平增加得到证实。本质上，采用性NK细胞治疗有可能通过从外周血液中的单个核细胞（PBMCs）和组织中消除SNCs来恢复和恢复免疫力，从而减轻免疫衰老和SASPs。这种开创性的方法有潜力减轻AADs的有害特征，标志着预防医学的创新前沿。然而，这些结果尚不足以得出关于寿命延长的结论。此外，考虑到治疗效果，建立首选的可选培养条件至关重要，以确保扩增是非衰老NK细胞，以改善NK细胞功能。此外，需要验证衰老是否影响NK细胞的扩增。
采用性NK细胞治疗与现有治疗方法相比的优势。最近的医疗创新导致了各种方法和策略的发展，以恢复免疫系统，如营养、运动、激素产品和其他补充品。必须指出，还没有一个确立的方法对免疫衰老的复杂性质产生有益影响。还有越来越多的兴趣在于开发针对SNCs上定义不清的分子的小分子药物，这些药物必须反复给药，产生显著的副作用。与小分子不同，采用性NK细胞治疗已经进行了安全性和耐受性评估，并有可能在单次给药后持续并介导强大的效果。此外，NK细胞可以迁移到SNCs所在的正常组织，通过SNCs产生的局部炎症环境并消除它们。这与肿瘤细胞创造的免疫抑制微环境形成对比，可能会阻碍治疗效果。因此，采用性NK细胞治疗可能具有广泛的治疗潜力，以减轻AADs的有害特征。
通过免疫消除SNCs和管理与年龄相关的炎症来解决衰老和AADs的前景。NK细胞研究的发展，从其在抗肿瘤和抗病毒免疫中建立的角色到清除SNCs，标志着一个重要的进步。尽管仍处于早期阶段，但采用NK细胞治疗的初步研究显示出有希望的结果，包括减轻免疫衰老和SASPs，消除SNCs。虽然这些初步发现令人鼓舞，但需要进一步探索。了解复杂的机制，澄清体内作用模式，确定在衰老过程中干预的最佳时机，以及建立最有效的治疗NK细胞剂量是获得更深入见解的关键方面。需要进行涉及更大队列的稳健临床试验，以确认其在解决AADs和延长寿命方面的治疗作用。此外，研究替代的治疗性NK细胞来源，如异体NK细胞、脐带血NK细胞、干细胞衍生的NK细胞和CAR-NK细胞，具有巨大的希望。揭开预防、延迟或逆转NK细胞免疫衰老的复杂性将推动长寿治疗的革命，标志着预防医学范式的转变。
原文链接：
https://doi.org/10.1186/s12979-024-00451-2
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