成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路在胚胎发育和癌症中扮演关键角色。FGF信号的复杂性和高度调控性，以及FGF受体（FGFR）的多种亚型在组织分化中的具体贡献，尚未完全明确。设计了具有可调几何属性的合成寡聚体激动剂，以特异性控制FGFR c-亚型，进而在血管内皮细胞分化模型中精细调控细胞命运，为揭示FGF信号在关键发育转换中的复杂性及开发未来治疗应用提供了新的工具。
研究简介
本研究通过设计合成的寡聚体组件来调控FGF信号通路和血管分化的可能性。研究团队通过设计具有可调几何属性的循环寡聚体，能够模拟细胞表面受体的聚集，从而精细调控细胞信号传导。这些寡聚体通过结合FGFR结合模块，产生了一系列的合成信号配体，这些配体展现出强大的几何和价数依赖性的Ca2+释放和MAPK通路激活。
研究中，设计了多达8个亚基的循环同源寡聚体，使用可模块化扩展的重复蛋白质构建块。通过将设计的FGFR结合模块整合到这些支架中，生成了一系列合成信号配体，这些配体能够特异性地激活FGFR c-亚型，从而在血管内皮细胞分化模型中特异性地控制细胞命运。研究还发现，FGFR的不同亚型在早期血管发育中驱动动脉内皮细胞和血管周围细胞命运方面发挥着不同的作用。c-亚型的激活倾向于动脉命运，而b-亚型则倾向于血管周围命运。
研究结果表明，通过设计的寡聚体组件，可以精确地调控FGFR亚型活性，从而在血管发育过程中控制细胞命运。这一发现不仅为理解FGF信号通路在血管发育中的复杂性提供了新的视角，也为未来治疗应用的开发提供了潜在的工具。
尽管FGF信号通路在胚胎发育和癌症中的关键作用已被广泛研究，但通过设计的合成配体来特异性地激活或抑制特定FGFR亚型仍然是一个挑战。本研究中，通过设计的寡聚体配体，实现了对FGFR c-亚型的选择性激活，这为研究FGFR在血管分化中的作用提供了新的工具。此外，通过设计的寡聚体配体，还可以特异性地激活FGFR b-亚型，这为研究FGFR亚型在不同细胞命运中的特定作用提供了可能。
讨论了设计的寡聚体配体在调控FGF信号通路中的潜在应用。由于这些寡聚体配体具有高度的特异性和可调性，它们可以作为研究FGF信号通路在发育和疾病中作用的重要工具。此外，这些寡聚体配体还可以作为潜在的治疗剂，用于治疗与FGF信号通路异常相关的疾病，如癌症和血管疾病。
还探讨了设计的寡聚体配体在调控血管分化中的潜力。通过使用人诱导多能干细胞（iPSCs）分化为内皮细胞和血管周围细胞，作者发现设计的寡聚体配体能够促进特定细胞命运的分化。例如，C6-79C_mb7处理的细胞倾向于分化为动脉内皮细胞，而mb7与FGF2联合处理的细胞则倾向于分化为血管周围细胞。这些结果表明，通过设计的寡聚体配体，可以精确地调控血管分化过程中的细胞命运，为血管组织工程和再生医学提供了新的策略。
总的来说，本研究通过设计合成的寡聚体组件，为理解和调控FGF信号通路提供了新的视角和工具。这些发现不仅增进了我们对FGF信号通路在血管发育中作用的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在的途径。通过进一步的研究和优化，这些设计的寡聚体配体有望在未来的生物医学研究和临床应用中发挥重要作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.025
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