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继ADC、核药后，研发的风吹到了TCE药物。T细胞重定向双抗（T cell engager，TCE）能同时结合肿瘤相关抗原和T细胞表面CD3分子，通过将T细胞与肿瘤细胞桥联而激活T细胞发挥抗肿瘤作用，该疗法已成功应用于多种血液肿瘤的治疗。在自身免疫疾病领域，它也是一种创新的治疗性抗体，它可以将T细胞招募到病变部位，从而杀伤那些过度活跃的自身免疫细胞。随着双抗市场规模的扩张，CD3药物呈现蓬勃发展的趋势，国内外300多家公司涉足其中，也出现了多家BD重磅交易。8月9日默沙东以13亿美元引进同润生物的CD3/CD19双抗CN201, 9月4日Vignette Bio 以超 6 亿美元引进岸迈生物的 CD3/BCMA 双抗 EMB-06，11月17日康诺亚BCMA/CD3双抗CM336授权出海，达6.26亿美元。除了主要针对血液瘤的重磅交易，CD3-TCE在自免疾病中的潜力也逐步被临床研究证实。2024年4月《Nature Medicine》发表了一项初步研究，安进的CD3/CD19双抗药物Blinatumonomab在多药耐药性类风湿性关节炎患者中显示出积极成果[1]。2024年9月，顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》发布的临床研究显示强生的CD3/BCMA双抗Teclistamab在重症系统性红斑狼疮患者中展示出了显著疗效[2]。
CD3靶点蛋白
Cat No. | Product name |
C578 | Human CD3E (C-6His) |
CP19 | Human CD3E (C-Fc) |
C00E | Human CD3E (C-mFc) |
CY33 | Human CD3E (C-Fc-Avi) |
CW07 | Cynomolgus CD3E (C-Fc) |
C01S | Human CD3D&CD3E Heterodimer (C-6His) |
C03Y | Human CD3D&CD3E Heterodimer (C-Fc-Flag&C-Fc-6His) |
C33F | Human CD3D&CD3E Heterodimer V2 (C-6His) |
C09K | Cynomolgus CD3D&CD3E Heterodimer (C-Fc-Flag&C-Fc-6His) |
C08G | Human CD3E&CD3G Heterodimer (C-Fc-6His&C-Fc-Flag) |
C577 | Human CD3D (C-6His) |
CS63 | Cynomolgus CD3d (C-6His) |
CB97 | Cynomolgus CD3d (C-Fc) |
热门双/多抗靶点蛋白
相关动物造模蛋白
在双抗的布局中，CD3是当之无愧的“核心靶标”，除去CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等经典搭配，更多的靶点搭配正在研发中。根据药渡数据库统计，目前CD3相关在研药物共计417种，其中409抗体药物中多抗占比为378种，333种为双抗。截至目前，CD3靶点共有12种批准上市药物，10种药物为双抗。
表1 CD3-TCE上市药物汇总（来源：药渡）
CD3是一种多聚体蛋白复合物，包含epsilon (ε)、gamma (γ)、delta (δ)和zeta (ζ)4种多肽链，CD3ε、CD3δ、CD3γ和CD3ζ分别由CD3E、CD3D、CD3G和CD247基因编码。由此组成三种不同的亚单位：CD3δε、CD3γε和CD3ζπ二聚体。CD3ε、CDδ和CD3γ的胞质尾部各包含一个免疫受体酪氨酸基激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM )， CD3ζ的胞质尾部包含三个ITAM，因此一个CD3复合物包含10个ITAM，对抗原结合十分敏感。
图2 CD3结构示意图[3]
CD3亚单位与T细胞受体的α和β链结合后组成完整的TCR–CD3复合物作为一个完整的功能单位发挥作用：提供启动T细胞激活的“第一信号”，并决定免疫反应的特异性。TCR赋予结合特异性，同时CD3亚单位促进T细胞活化所必需的信号转导。TCRαβ识别免疫突触上抗原呈递细胞上的pMHC复合物，位于CD3细胞内结构域的ITAM结构域介导信号的转导，该结构域被Src家族激酶磷酸化。级联反应最终导致第二信使（Ca2+、二酰甘油（DAG）和IP3）的产生和Ras的激活，这些介质通过NF-κB、AP-1和NFAT导致基因转录的上调，触发T细胞的激活。所有CD3亚单位和TCR链的跨膜区通过带相反电荷的氨基酸残基之间的互补静电相互作用而彼此紧密结合。这种互补的静电组织使每个TCR/CD3亚单位的跨膜螺旋相互缠绕，将TCR/CD3复合物牢固地束缚在细胞膜中，并使其作为单一、独立的功能单位在脂质双层内移动。CD3作为T细胞免疫应答的关键调节点，通过干预CD3靶点，对T细胞的活化程度和免疫反应的强度进行调节，在免疫疾病治疗和肿瘤免疫疗法中具有重要意义。
图3 TCR结构与T细胞活化途径[4]
CD3靶点因其特殊的结构功能，虽然伴随着细胞因子风暴(CRS)、效率低、治疗耐药性低等局限及挑战，依旧是国内外抗体研发布局的重点。各药企正在积极探索突破，伴随着大量CD3药物的临床研发，期待更多的CD3药物可以成为“治疗之光”登陆市场。
近岸蛋白提供系列CD3靶点抗原及种类丰富的肿瘤靶点，适用于双/多抗药物开发。另外，CD3-TCE通过调控T细胞活性和免疫耐受机制，在多发性硬化症等自身免疫性疾病中也有积极作用。
近岸蛋白现提供MOG蛋白，可用于实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)动物建模，助力相关CD3-TCE的药物药效评价。
同时，近岸蛋白提供经过ELISA/BLI验证的参照抗体，可用于抗体药物开发中的阳性对照及基础科学研究中。
CD3靶点部分数据展示
Loaded Anti-Human CD3E mAb-mFc(NC079) on AMC Biosensor, can bind Human CD3E-Fc-6His&C-Fc-Flag(CY33) with an affinity constant of 0.6 nM as determined in BLI assay.
Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc(NC006) on Protein A Biosensor, can bind Human CD3D&CD3E Heterodimer-His(C01S) with an affinity constant of 1.13 nM as determined in BLI assay.
相关参照抗体
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参考文献
[1]Bucci L, Hagen M, Rothe T, Raimondo MG, Fagni F, Tur C, Wirsching A, Wacker J, Wilhelm A, Auger JP, Pachowsky M, Eckstein M, Alivernini S, Zoli A, Krönke G, Uderhardt S, Bozec A, D'Agostino MA, Schett G, Grieshaber-Bouyer R. Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1593-1601. doi: 10.1038/s41591-024-02964-1. Epub 2024 Apr 26. PMID: 38671240.
[2]Alexander T, Krönke J, Cheng Q, Keller U, Krönke G. Teclistamab-Induced Remission in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2024 Sep 5;391(9):864-866. doi: 10.1056/NEJMc2407150. PMID: 39231352.
[3]Kuhns MS, Davis MM, Garcia KC. Deconstructing the form and function of the TCR/CD3 complex. Immunity. 2006 Feb;24(2):133-9. doi: 10.1016/j.immuni.2006.01.006. PMID: 16473826.
[4]Menon AP, Moreno B, Meraviglia-Crivelli D, Nonatelli F, Villanueva H, Barainka M, Zheleva A, van Santen HM, Pastor F. Modulating T Cell Responses by Targeting CD3. Cancers (Basel). 2023 Feb 13;15(4):1189. doi: 10.3390/cancers15041189. PMID: 36831533; PMCID: PMC9953819.
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