▎追溯
BD的成功，不代表项目和平台的成功。
2024年7月16日，抗体偶联降解剂（DAC）先驱公司Orum Therapeutics，宣布与Vertex Pharmaceuticals达成协议，授权Vertex使用Orum旗下“Dual-Precision Targeted Protein Degradation（TPD²®）”技术平台，用于开发新型靶向降解剂，针对基因编辑领域。
Vertex有权获得全球独家许可。根据这项协议，Orum将获得1500万美元的预付款，并有资格获得针对每款药物最高达3.1亿美元的期权费用和里程碑费用，至多涉及三个靶点，同时Orum有权获得全球净销售额的分级特许权使用费。Vertex负责所有研究、开发和商业化工作。
去年3月1日，Vertex同样跟ImmunoGen达成合作协议，ImmunoGen授权Vertex使用ImmunoGen的ADC技术用于基因编辑的新型靶向调节剂的开发研究。首付款同为1500万美元，里程碑付款为3.37亿美元。
可见Vertex十分迷恋抗体内吞递送。
Orum的TPD²平台，主要是依赖抗体偶联递送小分子靶向蛋白降解剂进入到肿瘤内部进行作用。Orum认为当前的蛋白降解剂会对正常组织细胞造成伤害，下一代蛋白降解剂需要抗体递送来完成。
Orum认为有众多靶点可以尝试，适应症更为广泛。
根据以上，我们来做几点评论。
一，无论是Vertex先前合作的ImmunoGen，还是Orum，都呈现了一个特点借用ADC的概念，用抗体内吞呈递降解剂/调节剂。但有过ADC经验的研究人员应该清楚，单纯的抗体内吞能力并不优异，远差于小分子的渗透能力。抗体内吞效果往往取决于两个重要因素，一个是抗原的表达量，另一个是抗原本身的内吞能力。如果靶点表达很差，是很难有优异的内吞效果，也就是表达量要放在首位。而绝大多数的靶点表达量都欠佳，难以实现优异的内吞递送效果。我做过的ADC项目，只要靶点丰度到了几百万（涵盖人为构建和天然），无论靶点本身内吞属性如何，都会呈现非常优异的杀伤效果。而低表达却很难实现这样的效果。
二，随着ADC的研究，越来越多的人发现ADC的旁观者效应越来越重要，而降解剂的旁观者效应要差很多，可能还未必有。在一定程度上，很难确保低表达靶点的效果。
三，ADC经过百余年的研究，payload才找到了适宜的毒性，如若DAC想要取得进展，payload本身的活性也是需要大量的临床尝试，非一蹴而就。同时，大多数抗体并没有那么特异，一厢情愿的理解抗体特异性针对肿瘤，是一种偏执。
经常有人来问我，抗体偶联小分子靶向药是否可行，我基本都是回复一句话，脱了裤子放屁。
我想DAC，真想解决肿瘤问题，后续的目标更应该是解决PROTAC脱靶效应，针对于肿瘤内部特异性靶点或者突变体，同时提高药物的细胞渗透性，要比用抗体更实际。
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