浩荡神州九万里，自信华夏五千年。悠悠历史长河中，黄帝奠定中华正统；秦灭六国、一统天下；罢黜百家、独尊儒术；大唐盛世，万国来朝......。一个个重要的时刻组成了中华民族灿烂的文明。时间回到现代，抗体偶联药物（ADC）作为人类发明的一种产物（具体属性不再详述，可移步小编之前的文章），她的发展也有很多非常精彩的时刻，正是这些重要时刻的出现，才可以让ADC走的更远，造福更多患者。
1.概念提出
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1913年德国科学家Paul Ehrilch提出“Magic Bullet”的想法。他是第一个吃螃蟹的人。但Paul Ehrilch只是提出特异性作用于肿瘤的概念（这就很宽泛了），并没有指出采用什么技术去实现，当时抗体技术都尚未成熟，更谈不上ADC药物。但是，有了这个概念就等于有了底层逻辑，有了中心思想，为后续的工作开展指明了方向。但是过了很多年，概念依旧还是那个概念。“前抗体”时代，确实巧妇难为无米之炊。2.概念验证
说干就干！1958年，法国科学家Mathé第一次将抗鼠白细胞免疫球蛋白通过不可切割的接头与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗，从而开始了
ADC的研究，但由于当时抗体来自于动物提取，分离纯化非常困难，因此无法进行进一步的开发和试验。（Mathé与次年完成世界上首例骨髓移植，George Mathé教授是一位伟大的科学家，给人类留下了划时代的贡献，感兴趣的同仁可以详细了解下）。3.巧妇有了米（单克隆抗体技术横空出世）
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20世纪70年代，科学家George Köhler和César Milstein使用杂交瘤技术成功地从小鼠身上制备了单克隆抗体。这项技术的出现彻底改变了传统的抗体生产方法，使抗体的制备更加高效、精确和可控。随着单克隆抗体技术的出现，抗体制备问题得到解决，ADC药物迎来了快速发展。产生第一批早期ADC药物。但却因当时采用的抗体技术（鼠源抗体）和载药（传统化疗）的限制，最终在临床试验中未显示出有意义的应用价值。饭是做好了，但是难以下咽。失败是成功之母，从现在开始，才有了失败的资格，也就意味着离成功不远了。很多时候，人连可以失败的机会都没有.......4.大哥来了（全球第一款ADC闪亮登场）
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有了前面无数次的失败经验，并伴随着技术的发展和进步，2000年，第一代ADC药物（吉妥珠单抗Mylotarg））闪亮登场，由此拉开ADC药物应用于临床实践的序幕。他的问世就像当年村里开来了桑塔纳，村民们第一次知道了小轿车长啥样，完全是给大家启了个蒙。虽然因脱靶毒性较高于2010年退市，2017年重新上市。但是有两点不能忽略：1.从Mylotarg第一次上市到退市，整整10年的时间，没有一款新的ADC问世，Mylotarg一枝独秀，难逢对手，寂寞呀。什么概念？斗地主，三缺二。2.没修改Mylotarg的结构，只是调整剂量，又上市了，我还是我，不一样的烟火。牛！
Mylotarg这位老大哥凭一己之力撑起了第一代ADC的门面。他将自己架在火上烤，照耀着同伴前行，所谓我不入地狱谁入地狱，可歌可泣。看着血淋淋的老大哥，小弟们一个个擦干眼泪，继续前行。Mylotarg的遭遇，让研发人员意识到ADC药物质量控制的重要性，将ADC药物研发方向聚焦到提升DAR的均一性和连接子稳定性方面，由此产生新的更加稳定可控的连接子偶联技术，为下一代ADC药物的问世奠定基础。5.ADC新秀
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路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。优秀青年T-DM1出现了。T-DM1由曲妥珠单抗与DM1（美登素衍生物）通过稳定硫醚连接子偶联而成，T-DM1保留了曲妥珠单抗作用，可以抑制HER2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），抑制HER2过表达的人乳腺癌细胞中HER2胞外域的脱落。T-DM1的ADCC作用强于曲妥珠单抗，对靶细胞毒性作用更强, DM1是一类能够很好地与曲妥珠单抗进行偶联的细胞毒分子。其连接子不可裂解，虽然一定程度上增加了药物的稳定性，但其脱靶毒性仍不可忽视。并且因其在肿瘤细胞中释放的载药复合物Lys-SMCC-DM1携带电荷，难以穿透细胞膜，不具备旁观者效应，这意味着针对异质性肿瘤不能发挥杀伤作用，因而在克服肿瘤异质性耐药方面缺乏疗效。T-DM1作为第二代ADC的扛把子，压力也很大。对他的要求就不能像第一代那么草根了，必须正规化，严要求。比如他的均一性存在提升空间，由于偶联技术和稳定性的限制，形成的是不同DAR和不同位点偶联的混合物，平均DAR范围一般为2-4，T-DM1的DAR为3.5，这在一定程度上使其抗肿瘤作用较为有限。6.国民品牌
爱地希（Disitamab vedotin）的正式上市，也许对全球ADC而言只是又多了一款ADC罢了，但是对于我国医药企业而言有着非常深刻的意义。作为第一款由我国医药企业自主研发成功的ADC药物，爱地希的出现一举打破了ADC药物领域没有原创国产新药的“尴尬局面”，并且在更大程度上填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白。无论是对于我国还是世界来讲，爱地希都带来了崭新的希望。他的出现标志着，我们有资格和大家一起玩了。ADC的历史上必须要有爱地希一席之地。
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7.雄霸天下
他，他，他，他来了！药王DS-8201（T-DXd）来了！
好怀念大家一起吃糠的日子，你DS-8201怎么突然吃起肉来？你富就算了，你还要一个个虐我们，让我们的老脸往哪放？DS-8201一出现就让各路诸侯闻风丧胆。
T-DXd可谓是近年来最成功的一款ADC。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Modi教授分享了T-DXd针对HER2低表达乳腺癌的III期临床研究结果后，听众主动站起来鼓掌，掌声经久不息，这在专业会议上是极为少见的。之所以激动，是因为这个研究结果会直接改变乳腺癌的临床分型和治疗标准，同时这也让大家对新一代的ADC药物有了更多的憧憬。DS-8201在与T-DM1头对头试验中完胜。在ESMO大会上T-DXd与T-DM1头对头试验DESTINY-Breast03的第一份报告出炉。这是一项多中心、开放标签、随机的 3 期研究，比较了 T-DXd 与 T-DM1 在先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
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上面这幅图是T-DXd与T-DM1的PFS对比，DS-8201在12个月的PFS为75.8%，比T-DM1的34.1%高了一倍多。DS8201的风险比（HR）低至0.28，也就是说相比T-DM1，其降低患者疾病进展和死亡风险达72%。其他对比数据就不展示了，怕T-DM1心态崩了。DS8201的厉害之处这里就不一一细说了，当红头牌，想必大家对他都比较了解。他给无数患者带来了新的希望，ADC的历史上应有DS8201浓墨重彩的一笔。人无完人，药无完药，他的软肋大家也都清楚。城门依然洞开，就看谁敢挑战。8.百家齐放，谁主沉浮
ADC的战役已趋于白热化，单抗双药、双抗双药等新型兵团早已打的不可开交。硝烟弥漫，敌我难分。未来已来，百家齐放，谁主沉浮？
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