免疫系统的细胞谱系发育

介绍

• 现有证据表明，淋巴系统(lymphoid system)由两个部分组成，如 图1 所示：

• 一个是中央区室(central compartment)，其中源自骨髓的干细胞不依赖抗原接触而在骨髓和胸腺中增殖和分化（即抗原非依赖性分化）

• 另一个是外周区室(peripheral compartment )由淋巴结、脾脏和MALT组成

图 1. 淋巴分化的两个区室的示意图：中央区室和外周区室。图 A：免疫系统由源自骨髓、胎儿卵黄囊或肝脏的干细胞发展而来，并在中央淋巴组织（即骨髓和胸腺）中分化，不依赖于抗原接触。图 B：细胞迁移到淋巴结、脾脏和粘膜相关淋巴组织中的外周淋巴组织中，这些细胞在这些部位可以与抗原发生反应（即抗原依赖性分化）。B 细胞迁移到生发中心淋巴结的外部区域；T 细胞迁移到内部副皮质区域；B 细胞和 T 细胞存在于髓索中。插图显示了副皮质区域（上插图）中各种 T 细胞亚群的位置以及淋巴结生发中心中的 B 细胞。B 细胞对多糖产生反应，产生 IgM 抗体，而 B2 淋巴细胞对蛋白质抗原产生反应，并在 Th2 淋巴细胞的帮助下，依次产生 IgM、IgG、IgA 和 IgE 抗体。

 1. 造血发生在人类骨髓中

• 人类中，发挥先天和获得性免疫功能的细胞与造血系统的细胞具有共同的祖细胞起源（图2）。

• 用于造血或淋巴细胞生成的两种细胞类型似乎都源自骨髓的共同多能 CD34+ 造血干细胞 (HSC，hematopoietic stem cells) 群。

• 根据细胞周围微化学环境的类型，发育将沿着两条途径发生：髓系细胞 (myelocytic) 和淋系细胞(lymphocytic)（图 2）。

图 2. 免疫系统谱系发育的示意图，显示祖细胞从骨髓中常见的多能 CD34+ 造血干细胞群分化为造血细胞和免疫活性淋巴细胞。髓系前体细胞分化为红细胞、巨核细胞和粒细胞/单核细胞谱系，而淋系前体细胞发育为 NK、T 和 B 细胞。常见的淋巴系祖细胞可以沿着另外两条途径分化。T 细胞的发育需要胸腺环境，而 B 细胞则在滑囊等同物（人类骨髓）的微环境中发育。分化后，T 细胞和 B 细胞分别在淋巴结中填充不同的 T 细胞和 B 细胞区域。

• 所有造血细胞均在可溶性介质（即细胞因子）和基质细胞的接触信号的帮助下，通过各种由细胞表面抗原的表达定义的中间细胞类型分化为成熟细胞。

• 造血发育的第一步是 HSC 分化为髓系和淋系前体细胞。

• 髓系前体细胞分化为红细胞(erythroid)、巨核细胞(megakaryocytic)和粒细胞/单核细胞 (GM，granulocytic/ monocytic) 谱系，而淋系前体细胞发育为 NK、T 和 B 细胞（图 2）。

• 此后，淋系前体细胞可以沿着另外两条途径分化。

• T 细胞的发育需要胸腺的环境，而 B 细胞发育则在法氏囊等同物（bursal-equivalent，人类骨髓中来自共同淋巴祖细胞 (CLP，common lymphoid progenitor)）的微环境中发育（图 2）。

• 当宿主遇到外来入侵者（例如微生物、过敏原、移植物或肿瘤细胞）时，就会产生危险信号，从而释放细胞因子和趋化因子。

• 这些导致许多循环淋系细胞(leukocytes，白细胞)从骨髓迁移到血液中，并从血液迁移到组织中，在那里它们可以清除引起炎症的外来物质并开始修复受损组织。

• 值得注意的是，这是一个动态过程，淋系细胞在趋化因子、细胞因子和抗原（就淋系细胞而言）的作用下，在淋巴器官(lymphoid organs)、组织（非淋巴组织，non-lymphoid）和血液循环之间移动。

• 大多数迁移到组织中的血液淋系细胞从骨髓迁移到血液中，并都是发育的终末阶段细胞，并且不会复制，例如中性粒细胞(neutrophils) 和嗜酸性粒细胞(eosinophils)，但单核细胞(monocytes) 是个显著的例外，单核细胞在迁移后会分化为组织巨噬细胞(tissue macrophages)。

• 当存在于组织中的特殊微环境中时，多能 CD34+ 造血干细胞可以分化为各种其他组织特异性细胞，例如肝细胞hepatocytes、神经元neurons、肌肉细胞muscle cells或内皮细胞endothelial cells。

• 然而，调节这种分化的信号尚不清楚。

• HSC 也在外周血中少量循环，可以作为祖细胞的来源，用于骨髓移植的患者的免疫重建。

 

2. 特异性 T 和 B 淋巴细胞的产生发生在抗原非依赖性和抗原依赖性阶段

• T 和 B 淋巴细胞的特征在于其随机生成且种类繁多的抗原受体，即 T 细胞受体 (TCR) 和B 细胞受体 (BCR)。

• 这些受体在每个发育中的淋巴细胞中通过称为体细胞重组的过程产生，在此过程中，重组激活基因 (RAG) 编码的酶将基因片段剪接以产生独特变异（抗原结合）区域的 BCR（免疫球蛋白）和 TCR 分子的。

• 该过程是淋巴细胞发育所特有的，从几百个可用的基因片段可以产生大量不同的抗原特异性基因（可能为 10¹⁵到 10¹⁸）。

• 体细胞重组是在骨髓（B细胞）和胸腺（T细胞）中，在不存在抗原的情况下进行的，即非抗原依赖期。

• 如果B 细胞或 T 细胞在外周淋巴组织中遇到其特异性抗原（以及其他适当的刺激），则该细胞会增殖并分化为特定效应细胞（抗体分泌浆细胞、细胞毒性 T 细胞或辅助 T 细胞）的克隆。

• 还产生对同一抗原具有特异性的记忆细胞，即抗原依赖期。

• 尽管 T 细胞和 B 细胞的淋巴细胞前体细胞的祖籍都是骨髓，但 T 细胞在胸腺中成熟，而 B 细胞则在骨髓中继续发育。

• 图 3 显示了 T、B 和 NK 淋巴细胞的非抗原依赖性中心分化位点、及其随后在外周组织中的抗原依赖性分化位点的汇总表示，显示了这些细胞谱系经历的各个成熟阶段。

• 经历逐渐发育的细胞的成熟状态的特点是获得细胞表面抗原受体和称为分化簇 (CD，cluster of differentiation) 分子的分子。

图 3. 胸腺和骨髓中 T、B 和 NK 淋巴细胞的非抗原依赖性中心分化位点、及其随后在外周淋巴组织中的抗原依赖性分化位点的示意图。

4. T 细胞发育起源于胸腺——功能性效应细胞和记忆细胞在外周淋巴组织中产生

• T 细胞是通过 CD3（一种用 TCR 表达的信号转导分子）和谱系特异性CD4（T 辅助细胞）或CD8（T 细胞毒性）标记物的存在来识别的。

• 大多数 T 细胞表达由一条 alpha (α) 链和一条 beta (β) 链 (αβTCR) 组成的 TCR，每条链都有一个 V 区和一个 C 区，它们共同构成了免疫球蛋白样的 Y 形分子的一个“臂”。

• 一小部分 T 细胞具有由一个 γ 链和一个 δ 链组成的 TCR (γδTCR)（图 3）。

• CD34+ 干细胞从骨髓迁移到胸腺后，会发生一系列胸腺内成熟步骤

• 这包括 TCR 基因的体细胞重组，导致 CD3+ CD4- CD8- 双阴性 (DN) 细胞转化为: 主要细胞群体 CD3+ CD4+CD8+ 双阳性 (DP) αβTCR 表达 T 细胞、和次要细胞群体CD3+ CD4-CD8- DN γδT 细胞。

• γδT 细胞最终在粘膜部位作为上皮内淋系细胞 (IEL，intraepithelial lymphocytes) 发挥作用（图 3）。

• CD3+ CD4+CD8+ DP 细胞群体进一步分化为三类:

• （1）CD3+、CD4-、CD8+单阳性（SP）T细胞作为CD8+T细胞毒性细胞（Tc，T cytotoxic）迁移至外周组织；
  

• （2）CD3+、CD4+、CD25+ SP T 细胞作为调节性 T 细胞 (Treg，T regulatory) 迁移至外周组织；

• （3）CD3+、CD4+、CD8— SP T 细胞作为 CD4+ T 辅助细胞（Th，T helper）迁移至外周组织。

• 这些前体细胞转化为 Tc、Treg 和 Th 亚群，分别涉及由细胞因子提供的信号、以及与胸腺上皮细胞上的MHC -I 或 MHC-II 结合。

• 产生了结合自身特异性抗原 TCR 的 T 细胞在胸腺中会发生细胞凋亡。

• 在外周淋巴组织中，CD8+ Tc 细胞通过内源途径与 APC（例如 DC）处理并在 MHC-I 上呈递的抗原相互作用。

• 根据细胞因子的分泌，Tc 可以进一步分化为 T 细胞毒性亚群，例如 Tc1、Tc2、Tc17等。

• CD4+ Th 细胞与通过外源途径由 APC 处理并呈递在 MHC-II 上的抗原相互作用。

• Th 可以进一步分化为 Th1、Th2、Th17 和 Treg（诱导）亚群。

• CD3+、CD4+、CD25+ SP T 细胞最终迁移至外周组织并作为“天然natural” Treg 自然群体发挥作用。

 

5. B 细胞发育始于骨髓——功能性效应细胞和记忆细胞在外周淋巴组织中产生

• 骨髓中用于产生 B 细胞的 CD34+ 干细胞要经历多个分化步骤。

• 与骨髓基质细胞的接触是向前 B 细胞进一步分化提供正确的环境信号所必需的。

• B 细胞最初需要与基质细胞直接接触（前 B 细胞上的 VLA-4 和基质细胞上的VCAM-1）。

• 初次接触后，由 c-Kit 编码的 B 细胞上的受体（ KIT，酪氨酸激酶）与一种称为干细胞因子的基质细胞分子相互作用；然后 c-Kit 被激活，导致 B 细胞分裂并表达IL-7 受体。

• IL-7 的产生最终将下调粘附分子，并且 B 细胞被释放，但仍然需要 IL-7 来生长和成熟。

• 编码重链可变区的基因片段的体细胞重组使祖细胞成为 B 细胞谱系，并成为前 B 细胞；

• 膜 IgM（sIgM）的表达定义了未成熟的 B 细胞。

• 与自身抗原结合的未成熟 B 细胞在骨髓中发生凋亡并被清除。

• 存活下来的菌株分化为两个亚群：

• （1）B1 CD19+ CD5+ sIgM+ 细胞，以 B1 细胞形式迁移到外周淋巴器官；

• （2）B2 CD19+ sIgM+ 表面 IgD（sIgD+）细胞，以 B2 细胞的形式迁移到外周淋巴器官（图 1）。

 

6. 自然杀伤细胞也在骨髓中发育

• 尽管通常被归类为先天免疫系统，NK 细胞是由骨髓中的 CD34+ 干细胞发育而来的，占外周血淋巴细胞的 15%。

• 因此，它们与 T 细胞和 B 细胞一起被纳入适应性免疫系统个体发育的描述中（图 2）。

• NK 细胞没有抗原特异性受体: 它们具有一类受体，可将自身糖基化合物结合到宿主细胞上以激活 NK 杀伤(凝集素样受体)；以及其他一类受体识别自身 MHC 等位基因以抑制正常细胞杀伤。

• 从形态上看，NK 细胞具有大颗粒淋巴细胞的外观，既没有 T 细胞也没有 B 细胞抗原受体。

• NK 细胞确实表达 CD16（ IgG 的Fc 受体）和 CD56（NK 特异性粘附分子），这是识别外周循环中 NK 细胞的重要标志物。

• NK 细胞参与多种免疫反应，利用直接和抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 机制识别和杀死靶细胞。

 

7. 成熟的免疫系统

• 图4 显示了发育完全的免疫系统中不同细胞的分布和功能。

• 免疫处于稳态平衡状态，不同的解剖区域促进这种平衡：粘膜表面事件之间以及初级和次级淋巴器官内的事件之间、

• 不同的传染源会破坏这种平衡，而免疫系统永远处于对自身耐受和对非自身抗原反应之间的调节状态。

• 有些人能够产生免疫反应，从而对疟疾、结核病和艾滋病毒等传染源进行免疫控制。

• 这种免疫控制背后的机制可能并不总是清晰或已知的，但拥有完整的免疫系统是免疫控制的一个关键属性。

图 4. 图 A：人体完全发育的免疫系统的示意图，包括外部免疫系统，或MALT，或内部免疫系统;两者都由巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的淋巴组织网络组成，这些淋系细胞或作为淋巴滤泡中这些细胞的松散集合，或作为更高度组织化的器官，如淋巴结和脾脏。

图 B：淋巴结的示意图，显示其分为皮质、副皮质和髓质，皮质中有初级和次级滤泡，髓质中有髓索，并有淋巴供应（通过皮质中的传入血管进入，通过门部中的单个传出淋巴管流出），以及通过门部进入和流出的传入和传出血液供应。参考:immunopaedia.org

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