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类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种复杂的自身免疫疾病，其特征是免疫系统异常靶向关节滑膜细胞，引起慢性关节炎症，临床表现包括关节肿胀和僵硬等。RA的影响不仅限于关节部位，还会导致影响身体各个器官的全身性炎症。增加患者其他疾病的风险，如中风、心脏病、糖尿病和骨质疏松症。RA的药物市场非常之大，是所有自免疾病（除I型糖尿病外）最大的药物市场，2023年全球药物规模达608.2亿美元，2024年为610.6亿美元，预测到2028年，它将以1.5%的复合年增长率增长到648.6亿美元。RA也是曾经的药王“阿达木”背后的疾病。阿达木单抗最初（2002年）获批的适应症就是RA，直到2008年第二个适应症才获批。
RA药物市场的最大特点就是“红的发黑”，竞争异常之激烈。几乎所有的MNC药企都有相关药物布局包括辉瑞，艾伯维，安进，诺华，勃林格殷格翰，礼来，BMS，AZ，默克，强生，拜耳，梯瓦，太阳制药，赛诺菲，浡健，再生元，雅培，武田，优时比，安斯泰来，罗氏，第一三共，吉利德等。小的Biotech更是多如牛毛！
作为一种免疫紊乱造成的疾病，其发病机制复杂，涉及一系列超敏反应，包括II型、III型和IV型反应。今天这篇详细的剖析下其可能的免疫学机制，说不定，立项的时候还能捡个漏！
II型超敏反应由IgG和IgM介导，抗原-抗体复合物触发补体途径并产生膜攻击复合物（MAC），导致靶细胞裂解。IgG和IgM还可与B细胞、巨噬细胞和DC细胞的Fc受体结合，激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
II型超敏反应还可以由自身抗体介导细胞刺激反应。如，在Graves病中，抗体与甲状腺细胞结合，刺激甲状腺激素的过度产生。![]()
II型超敏反应与RA有关。研究表明，滑液和滑膜组织中补体成分水平升高，补体激活在RA的早期阶段起着关键作用，并随疾病进展导致炎症放大。RA中的关键的 自身抗体包括RF、ACPA和抗PAD-4抗体。RF是RA的诊断标准之一，ACPA对高危患者的发病具有重要的预后价值。这些自身抗体在RA发病中，通过二型炎症反应介导骨损伤。正常情况下，体内的抗原-抗体复合物通过吞噬作用去除，然而，当免疫复合物浓度过高时，会触发补体系统的激活并导致炎症，最终激活组织中的嗜碱性粒细胞和中性粒细胞等免疫细胞的募集。这些募集可能会持续数小时、数周甚至数年，不断使得发病部位处于炎症状态。![]()
研究表明，免疫复合物在自身免疫性疾病的发病机制中起着至关重要的作用，与RA的发生也密切相关。自身抗体，如RF和ACPAs，存在于RA患者中，并导致关节发炎。IV型超敏反应，也称为迟发型超敏反应，通常需要一天或更长时间才能发生。与其他超敏反应类型不同，它是细胞而不是抗体介导的反应。这种反应的关键参与者包括T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。当抗原呈递细胞将抗原呈递到MHC-II上时，导致 CD4+ T细胞识别复合物并触发超敏反应。在RA患者的滑液中存在释放IFN-γ 的CD4+ T细胞。这个亚群表达 CXCR3，可以结合趋化因子CXCL9和CXCL10γ。在RA滑液中可以发现高浓度的CXCL9和CXCL10。Th17细胞是T细胞的一个独特亚群，不依赖于Th1或Th2细胞的细胞因子分泌IL-17。IL-17是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，对免疫反应产生积极和消极的影响。除IL-17外，Th17细胞还分泌TNF-α、IL-21、IL-22 和GM-CSF。Th17细胞被发现在RA的早期阶段起关键作用，其在患者的滑液比例与关节炎炎症的严重程度存在很强的相关性。此外，血浆Th17细胞相关的细胞因子IL-21和IL-23也与RA的严重程度密切相关。h17细胞释放各种细胞因子，包括IL-17A、IL-17F和IL-22，刺激滑膜成纤维细胞和巨噬细胞产生促炎物质，如IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素E2（PGE2），加剧滑膜炎症。Th17细胞还诱导GM-CSF释放，促进关节炎症。IL-17直接刺激破骨细胞生成，导致骨降解和软骨损伤。单核吞噬细胞。从最近迁移的单核细胞分化为成熟巨噬细胞的初始阶段发生在RA滑膜内。这些亚群分别定植于衬里的浅层和深层以及滑膜子衬里和衬里层。各种激活标志物和粘附分子的表达突出了这些区域的潜在功能变异，这可能对疾病进展有不同贡献。滑膜组织巨噬细胞。巨噬细胞是RA炎症部位最丰富的细胞类型之一。根据MerTK（一种参与胞吐作用和炎症消退的酪氨酸蛋白激酶受体）和CD206（一种作为病原体模式识别受体的C型凝集素甘露糖受体）的细胞膜表达，可以区分人滑膜内的两个主要巨噬细胞群。这些群体包括组织驻留的MerTK+CD206+ 巨噬细胞和组织浸润的MerTK-CD206- 巨噬细胞。中性粒细胞。中性粒细胞是RA患者滑液中最突出的细胞类型。在患者炎症关节中，发生中性粒细胞的广泛募集。Th17细胞通过释放IL-8直接激活中性粒细胞，它们还产生IL-17、IL-23、TNF-α、各种趋化因子和白三烯B4（LTB4），促进中性粒细胞迁移。RA 的特征是滑膜炎症和血管翳组织的形成，这主要归因于中性粒细胞的浸润和激活。滑液中的中性粒细胞在暴露于RF和ACPA等免疫复合物时，会释放ROS和蛋白酶，从而降解透明质酸并激活细胞因子。此外，软骨部位附近的中性粒细胞遇到免疫复合物沉积，导致吞噬作用受挫，导致有害物质释放到软骨上。RA是一种病因复杂的疾病，同时表现出II型、III型和IV型超敏反应的特征，参与的细胞包括适应性免疫细胞和先天免疫细胞。仔细研究RA的免疫学发病机制，有利于新靶点和新药物的发现！
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