引言：上周FDA批准了强生靶向IL-23的双重作用抑制剂Tremfya（Guselkumab，古塞奇尤单抗）用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者。Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对IL-23的双重作用抑制剂。此前古塞奇尤单抗已经获批了斑块型银屑病以及银屑病关节炎。![]()
靶向制剂通过阻断关键炎症细胞因子、细胞表面分子或信号传递蛋白而发挥治疗作用，因起效快、疗效确切、长期获益显著等优势而得到快速发展，成为自身免疫病药物研发的主战场。![]()
近十年来，靶向炎症通路因子、阻断Th2通路、阻断Th17通路、靶向B细胞等机制的药物层出不穷，尤其是Th2 、Th17通路上。不同免疫疾病相关通路的关键因子，免疫细胞的表面分子，以及免疫相关的功能请见下图：IL-23是一种由p19和p40两个亚基组成的促炎细胞因子。p40亚基是一个与IL-12共享的亚基结构。IL-23和IL-12虽然有相同的亚基，但是两个细胞因子具有不同的受体和不同的作用。IL-12诱导Th1细胞的发育，从而产生IFN-γ，而 IL-23 在促炎环境中参与 Th17细胞的分化，尤其是在TGF-β和IL-6存在的情况下。IL-23的信号通路包括两条受体链和胞内的信号蛋白：Jak2和Tyk2；JAK激酶下游的STAT3和STAT4。
受体复合物结合IL-23后会活化胞内的Jak2和Tyk2，导致受体复合物磷酸化，并形成STAT的停靠位点，STAT随后磷酸化、二聚化并易位到细胞核中，然后激活靶基因。
STAT4的磷酸化对IFN-γ的分泌以及后续Th1细胞的分化至关重要；STAT3的磷酸化对于Th17细胞的发育至关重要。
总体而言，IL-23通路可以诱导细胞因子的级联反应，激活免疫细胞，诱导免疫反应。
IL-23是先天免疫反应和适应性免疫反应之间的桥梁，对驱动早期局部免疫反应至关重要。
IL-23最诱导IFN-γ产生，这在Th1反应和细胞介导的免疫反应中至关重要。此外，IL-23在NK细胞活化、增强T细胞增殖和调节抗体产生中起主导作用。
大量临床研究发现，IL-23在多种自免疾病中含量增加，包括银屑病、炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）等。
![]()
同时，IL-23可以诱导Th17细胞的成熟因子，后者又被证明为自身免疫的主要参与者，因此，IL-23也是自免疾病信号通路的重要组成部分。IL-23作为IL-17的上游靶点，成为了自免药物开发的重要靶点。在药物开发市场，IL-23靶点的药物竞争情况相当激烈，甚至是惨烈!已上市的四个药物分别是古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、利生奇珠单抗和Mirikizumab。除此之外，还有大量管线处在临床开发阶段，不过国内的公司好像不多。具体见下图：之前我们写了一篇文章《要疯，为啥都在卷IL-17？》，好多人觉得写的观点有失偏颇。
今天这一篇，算是对之前的印证吧！国外卷IL-23以及IL-17，而国内的的确只是在IL-17这里扎堆！
